| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| VALIDACIÓN DE BIOMARCADORES DE RESPUESTA, PREVENCIÓN Y EVOLUCIÓN DE QUERATOSIS ACTÍNICAS TRATADAS CON TERAPIA FOTODINÁMICA CON LUZ DE DÍA | | Autor/a | Perosanz Lobo, Darío de | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | Fernández Guarino, Montserrat | | Codirector/a | Juarranz de la Fuente, Ángeles | | Fecha de defensa | 24-11-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Las queratosis actínicas (QA) son las lesiones precursoras más frecuentes de carcinoma epidermoide cutáneo (CE). Entre sus tratamientos de campo se encuentra la terapia fotodinámica con luz de día (TFDLD), que aprovecha la luz natural para activar un fotosensibilizante y desencadenar una reacción fotodinámica capaz de tatar el campo de cancerización y disminuir el riesgo de desarrollo de CE. No obstante, existen casos de mala respuesta a la TFDLD.
El objetivo de este estudio es analizar la respuesta clínica, histológica, inmunohistoquímica y molecular de los pacientes con campo de cancerización y QA tras el tratamiento con TFDLD, con el fin de avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en el efecto preventivo de la TFDLD y encontrar marcadores de buena o mala respuesta. Para ello se seleccionaron pacientes con QA en los cuales se realizó biopsia cutánea antes y tres meses después del tratamiento con TFDLD con metil-aminolevulinato (MAL). Se dividió a los pacientes en función de su respuesta clínica en “buenos respondedores”, “respondedores intermedios” y “malos respondedores”. Se estudiaron los cambios histológicos e inmunohistoquímicos de expresión de marcadores de proliferación y oncogénesis. Igualmente se realizaron arrays dirigidos de RNA en casos seleccionados para estudiar la respuesta molecular.
Se seleccionaron 25 pacientes de los cuales 22 completaron el estudio con un seguimiento de 6 meses. Clínicamente, el número total de QA disminuyó de 515 antes del tratamiento a 315 a los 3 meses (reducción del 38,8%, p = 0,001) y 376 a los 6 meses (reducción del 27%, p = 0,013). El índice AKASI disminuyó de 5,85 antes del tratamiento a 4,69 a los 3 meses (p = 0,002) y a 4,9 a los 6 meses (p = 0,014). De los pacientes seleccionados, 7 fueron buenos respondedores, 5 respondedores intermedios y 9 malos respondedores, y un caso desarrolló CE durante el seguimiento pese al tratamiento con TFDLD. Los malos respondedores desarrollaron cuatro veces más lesiones nuevas que los buenos respondedores, y mostraron el doble de lesiones resistentes al tratamiento. La respuesta histológica se determinó mediante dos clasificaciones de displasia para QA: KIN y Pro, mostrando esta última una mejor correlación con la respuesta clínica. La respuesta inmunohistoquímica mostró una disminución de la expresión de Ki-67, p53 y ciclina D1 en buenos respondedores, mientras que en malos respondedores se observó un aumento en la expresión de p53 y ciclina D1, y una disminución en la expresión de Ki-67. Se seleccionaron tres casos representativos de buena respuesta y otros tres de mala respuesta para los estudios de arrays dirigidos de RNA. Se analizó la expresión de 32 genes relacionados con la patogénesis del CE. De todos ellos, solamente el gen PIK3R1 (subunidad reguladora alfa de la fosfatidilinositol 3 quinasa) mostró una infraexpresión postratamiento en todos los buenos respondedores y una sobreexpresión en todos los malos respondedores. Otros genes, como CCND1 (ciclina D1), PDK1 (proteína quinasa 1 dependiente de fosfatidil-3-inositol), y MAPK3 (MAP quinasa 3) también mostraron una infraexpresión en todos los buenos respondedores, y una sobreexpresión en 2 de los 3 malos respondedores. La expresión de estos genes fue analizada mediante inmunohistoquímica. Además, se observó que el oncogén MYC se encontraba sobreexpresado antes del tratamiento en los malos respondedores, mientras que el gen PTEN presentaba una expresión disminuida.
Los hallazgos de este estudio sugieren la existencia de una base molecular que podría condicionar una buena o mala respuesta a la TFDLD, probablemente relacionada con la vía fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K/Akt). Estos cambios han sido evaluados mediante inmunohistoquímica y podrían proporcionar valor predictivo de respuesta clínica. El desarrollo de técnicas moleculares que permitan clasificar a los pacientes en función de las alteraciones genéticas existentes es clave para ofrecer tratamientos dirigidos y optimizar así las buenas respuestas. |
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