| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| ANÁLISIS FILOGENÉTICO Y GENÓMICO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS E (VHE) CAUSANTE DE ENFERMEDAD EN ESPAÑA DE 2009 A 2019 | | Autor/a | Muñoz Chimeno, Milagros | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Avellón Calvo, Ana María | | Fecha de defensa | 10-03-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | El virus de la hepatitis E (VHE) se considera la causa más frecuente de hepatitis viral aguda en el mundo. El VHE pertenece a la familia Hepeviridae. La actual especie Paslahepevirus balayani contiene 8 genotipos que infectan a humanos y a una amplia gama de animales. Los humanos son el principal reservorio de los genotipos 1 y 2 (VHE-1 y VHE-2) cuya vía de transmisión es fecal-oral a través de agua contaminada. Por el contrario, los genotipos 3 y 4 (VHE-3 y VHE-4) son zoonóticos siendo la principal vía de infección el consumo de carne cruda o poco cocinada de animales infectados como cerdo y jabalí, principalmente. El VHE-3 está ampliamente distribuido por la Unión Europea, con una incidencia de infecciones en aumento en muchos países. Dentro de este genotipo han sido descritos al menos 14 subtipos. En esta tesis se describe la prevalencia global de subtipos del genotipo 3 del virus de la hepatitis E en España desde 2009 a 2019 siendo el subtipo 3f el más frecuente (88,3%), seguido del 3m (7,2%), que es característico de España y circula desde al menos 2010 en nuestro país. El tercer subtipo más representado es el 3c (4,1%), cuya proporción no ha aumentado en el periodo de estudio, al contrario de lo observado en otros países europeos. Se identifican y describen por primera vez grupos genéticos dentro de los distintos subtipos más frecuentes del VHE-3. Se caracteriza y reorganiza por primera vez la región rica en prolina en los distintos genotipos del VHE observando dos regiones flanqueantes conservadas y una región intermedia con reordenamientos genéticos y repeticiones que siguen un patrón circular. Se determina la variabilidad de las distintas proteínas virales observando que ésta es mayor en proteasa y ORF3 con respecto a metiltransferasa, dominio Y, helicasa, polimerasa y ORF2. Se identifican diferencias genómicas en los VHE de transmisión zoonótica respeto a los de transmisión no zoonótica observando que la región intermedia de la región rica en prolina presenta una variabilidad mayor en los genotipos zoonóticos VHE-3 (28,2%) y VHE-4 (24,2%) con respecto a los no zoonóticos (12,2%). Del mismo modo se encuentran entropías mayores en los genotipos zoonóticos con respecto a los no zoonóticos en el dominio X, polimerasa, ORF2 y ORF3. Se identifican diferencias genómicas dentro de los distintos subtipos y clados del VHE-3 observando la existencia de polimorfismos característicos, siendo estos más frecuentes en la proteasa, la polimerasa y el dominio X e inexistentes en el dominio Y o en la proteína ORF3. Se identifican posibles dianas genómicas con potencial uso en el manejo clínico de los pacientes con infección por el VHE. Observamos que ciertas mutaciones asociadas al fracaso del tratamiento con ribavirina y mutaciones asociadas con hepatitis fulminante son muy frecuentes, y algunas de ellas están presentes característicamente en determinados subtipos. Concluimos por tanto que la información del subtipo podría predecir la evolución clínica y la respuesta antiviral y que serían necesarios estudios clínicos en paralelo para evaluarlo. |
|
