| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| IMPACTO DE LA CIRROSIS EN LA RECONSTITUCIÓN DEL COMPARTIMENTO LINFOCITARIO T CIRCULANTE TRAS LA ERRADICACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C | | Autor/a | Paule Peral, Lorena | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Albillos Martínez, Agustín | | Fecha de depósito | 23-01-2026 | | Periodo de exposición pública | 24 de enero a 9 de febrero de 2026 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Antecedentes. La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) y la cirrosis hepática constituyen dos procesos clínicos asociados a alteraciones inmunológicas relevantes, especialmente en el compartimento de linfocitos T. Aunque se conoce que ambos inducen linfopenia y disfunciones celulares, persistía la necesidad de diferenciar el impacto directo del virus frente al efecto derivado del daño hepático avanzado. La introducción de los antivirales de acción directa (AAD), capaces de lograr la erradicación completa del VHC, ha permitido evaluar qué anomalías del sistema inmune son reversibles tras la eliminación viral y cuáles forman parte de la inmunodeficiencia estructural inherente a la cirrosis.
Objetivo. Caracterizar las alteraciones cuantitativas y funcionales de linfocitos T en la cirrosis con diferentes etiologías, su relación con la gravedad clínica y el potencial de recuperación tras la eliminación del VHC.
Metodología. Estudio translacional con controles sanos, pacientes infectados por VHC con y sin cirrosis, y pacientes con cirrosis por etiología alcohólica (subclasificados en compensados, descompensados). Se realizó inmunofenotipado multiparamétrico de las subpoblaciones de linfocitos T (novatos, memoria central, memoria efectora, efectoras terminadas; Tregs-high y quimiorreceptores CCR6/CCR5/CCR2) y su función mediante el análisis de citoquinas (IFNγ e IL17). Se incluyó un subestudio longitudinal pre- y post-eliminación de infección por VHC mediante AAD.
Resultados. Los resultados muestran que tanto la infección por VHC como la cirrosis cursan con alteraciones del compartimento linfocitario T circulante. La infección viral afecta preferentemente al compartimento Tc, aunque también provoca una diferenciación de la población Th novatas hacia poblaciones activadas efectoras. Por otro lado, la cirrosis induce un deterioro más profundo, causando linfopenia del compartimento Tc y Th. Las alteraciones en la cirrosis son más intensas en los pacientes que presentan descompensación. Todos los grupos de pacientes presentaron un perfil funcional alterado caracterizado por una mayor expresión de IFNγ y una disminución de IL-17. Los linfocitos T reguladores (Tregs) mostraron una frecuencia reducida y alteraciones en la expresión de quimiorreceptores como CCR6, independientemente de la etiología o del estadio de fibrosis.
Tras la erradicación del VHC mediante AAD, los pacientes sin cirrosis mostraron una amplia recuperación de las alteraciones observadas en el compartimento linfocitario T, normalizando el número absoluto de Tc, la distribución de subpoblaciones de memoria y la expresión de IFNγ e IL-17. Asimismo, recuperaronla expresión de quimiorreceptores en Tregs-high. En contraste, los pacientes con cirrosis mantuvieron todas las alteraciones observadas en la evaluación basal, incluso después de alcanzar la respuesta viral sostenida, reflejando un perfil inmunológico muy similar al de la cirrosis de etiología alcohólica.
Conclusiones. En conjunto, el estudio demuestra que la infección por VHC y la cirrosis generan alteraciones profundas pero diferenciadas en el compartimento linfocitario T. Mientras que la erradicación viral corrige las disfunciones directamente asociadas a la infección, no modifica las alteraciones derivadas del daño hepático avanzado. La recuperación inmunitaria depende del estadio de fibrosis previo, siendo casi completa solo en ausencia de cirrosis. Estos hallazgos tienen importantes implicaciones para el seguimiento clínico y la planificación de intervenciones terapéuticas complementarias destinadas a mejorar la función inmunitaria en los pacientes con cirrosis.
Palabras clave: Cirrosis hepática; Inmunidad adaptativa; Linfocitos Th CD4⁺/Tc CD8⁺; Tregs; IL-17; IFN-γ; AAD; VHC. |
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