ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
ANTITUMOR STUDIES OF DIFFERENT DITERPENOIDS AND DERIVATIVES FROM PLECTRANTHUS SPP
Autor/aDomínguez Martín, Eva María
DepartamentoCiencias Biomédicas
Director/aDias de Mendonça Rijo, Patricia
Codirector/aDíaz Lanza, Ana María
Fecha de defensa13-04-2023
CalificaciónSobresaliente cum laude
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacional
ResumenEl cáncer es una enfermedad multidiana y multifactorial cuyo tratamiento habitualmente se realiza empleando cirugía, quimioterapia, radioterapia, y/o fármacos biológicos, ya sea de forma simple, combinada o alterna. Sin embargo, el empleo de estas terapias lleva acarreado no solo la aparición de efectos adversos si no también, la resistencia a múltiples fármacos. Dentro de los posibles tipos de cáncer, el Glioblastoma (GB), es el tumor cerebral más común y se caracteriza por tener carácter invasivo y convertirse en resistente al tratamiento quimioterápico más habitual que se realiza con Temozolomida (TMZ). Debido a estas circunstancias, los pacientes presentan una esperanza de vida de un año y medio tras el diagnóstico y de supervivencia del 5% a 5 años. Es por ello por lo que es necesario encontrar nuevos tratamientos para superar este problema. En este trabajo, se proporciona una amplia visión de la funcionalidad de los productos naturales como fuentes para desarrollo de nuevos fármacos, lo que incluye no solo empleo de plantas si no también el uso de compuestos derivados de animales o usados por los mismos (Zoofarmacognosia) o de compuestos derivados de otros productos naturales. Las plantas son productoras de distintos tipos de metabolitos secundarios, como los terpenos, los cuales son sintetizados para interaccionar con su entorno, permitiéndoles, por ejemplo, defenderse de agentes externos. En la actualidad estos terpenos se están estudiando como fuentes de nuevos tratamientos antitumorales y antibacterianos frente a cepas resistentes. Las plantas del género Plectranthus (Lamiaceae) son conocidas por ser ricas en diterpenos abietano de tipo royleanona, como la 7α-acetoxi-6β-hidroxiroileanona (Roy), la 6β,7β-dihidroxiroileanona (DiRoy) y la Parviflorona D (ParvD). El aislamiento biodirigido del extracto acetónico de ramas de la especie Plectranthus hadiensis (Forssk.) Schweinf. ex Sprenger, dio lugar a la obtención de seis fracciones. En las fracciones III y V que eran las más activas en ensayos antioxidantes y antimicrobianos, se continuó la separación hasta aislar y caracterizar estructuralmente (principalmente por técnicas espectroscópicas) los compuestos Roy y DiRoy. Estos compuestos resultaron ser los mayoritarios de acuerdo al perfil del extracto por HPLC-DAD. Al testar estos compuestos en líneas celulares de GB U87, A172, U118, U373 y H4, en el ensayo Alamar blue, Roy evidenció bajos valores de IC50. Además, el empleo del derivado sintético BODIPY-Roy demostró que el compuesto era capaz de pasar a las células, ya que se incrementaba su fluorescencia, lo que secunda los grandes efectos antiproliferativos de Roy. Por otro lado, se presenta una amplia revisión de la fitoquímica y bioactividad de Plectranthus ecklonii Benth. La ParvD aislada y caracterizada de dicho extracto acetónico mostró una actividad antiGB mucho más pronunciada y a menores dosis que la TMZ (en las mismas líneas celulares mencionadas anteriormente, el IC50 de la ParvD fue entre 13 y 175 veces menor que el de la TMZ). El mecanismo involucrado en este efecto fue la apoptosis intrínseca de las células tumorales. En otro trabajo, se probó, además, que el compuesto aislado ParvD inhibe la tirosinasa (72.7±5.6 % inhibición enzimática), colagenasa (84.6±5.9 % inhibición enzimática) y en menor proporción la elastasa (52.8±3.8 % inhibición enzimática), lo que hace a esta planta no solo interesante para el tratamiento del GB, sino también para patologías dérmicas. Actualmente, el estudio de la optimización de la extracción de estos compuestos bioactivos de diferentes Plectranthus, la síntesis de algunos derivados y su mecanismo de acción in vivo se está finalizando para desarrollar estos terpenos como nuevos fármacos. En última instancia se propone una práctica educativa en la cual se sintetiza mediante mecanoquímica un derivado del antibiótico Ácido Nalidíxico (un sub-producto de la síntesis del alcaloide quinina) con mayores propiedades antibióticas que el compuesto de partida, con el objetivo de plantear, transferir e implementar nuevas prácticas docentes.