| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| IMMUNOLOGICAL AND REDOX BIOMARKERS AS PREDICTORS OF THERAPEUTIC RESPONSE AND PROGNOSIS IN EARLY-STAGE HER2+ BREAST CANCER | | Autor/a | Costa Luz, Paulo Jorge | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Gregório Fernandes, Ana Sofía | | Directores/as | Lucio Cazaña, Francisco J. de; Feliciano da Costa, João Guilherme | | Fecha de depósito | 09-09-2025 | | Periodo de exposición pública | 9 a 23 de septiembre de 2025 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | El cáncer de mama HER2 positivo (HER2+) en estadio temprano afecta al 15-20 % de las pacientes y se caracteriza por su agresividad biológica. Aunque las terapias dirigidas contra HER2 han mejorado los resultados, siguen existiendo retos: entre el 5 y el 10 % de las pacientes recaen a pesar de haber alcanzado una respuesta patológica completa (pCR), y aquellas con enfermedad residual se enfrentan a un riesgo de recurrencia aún mayor. Se necesitan mejores herramientas predictivas para personalizar el tratamiento, orientar el seguimiento y evitar tanto el infratratamiento como el sobretratamiento.
Esta investigación tiene como objetivo mejorar la predicción de la pCR y la recaída mediante la integración de variables clinicopatológicas con biomarcadores inmunitarios y de estrés oxidativo. Se presta especial atención a los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL), que reflejan la activación inmunitaria, y a las especies reactivas del oxígeno (ROS), que contribuyen al daño del ADN, la modulación inmunitaria y la resistencia al tratamiento.
El proyecto incluye:
-Una revisión bibliográfica que destaca la interacción poco explorada entre la respuesta inmunitaria y el equilibrio redox en los tumores HER2+.
-Un análisis bioinformático que sugiere que la desregulación de los genes redox puede influir en la infiltración de células inmunitarias y afectar a la supervivencia.
-Una evaluación de los TIL en 186 pacientes portuguesas, que muestra niveles más altos de TIL en tumores con receptores hormonales negativos, amplificación de HER2 y triple negativos. En pacientes HER2+ tratados con trastuzumab y pertuzumab neoadyuvantes, los niveles de TIL a menudo eran más bajos después del tratamiento.
-Un estudio traslacional multicéntrico de 517 pacientes HER2+ tratados en Portugal, España, Chile y Cuba entre 2016 y 2023, que identifica el estado de los receptores hormonales y la afectación ganglionar como predictores clave de la pCR y la recaída.
-A partir de estos datos, se desarrolló un modelo de aprendizaje automático utilizando variables del mundo real, que logró una puntuación F1 >0,70 en la predicción de la pCR. Esta prueba de concepto respalda la futura integración de la IA en la oncología personalizada.
Otros hallazgos incluyen:
-Tasas de pCR comparables entre los regímenes sin antraciclinas (TCHP) y los regímenes tradicionales, lo que respalda la reducción de la intensidad del tratamiento en pacientes seleccionados.
-Correlaciones entre los marcadores de daño oxidativo, la infiltración inmunitaria y las características clínicas, lo que refuerza el valor pronóstico de los biomarcadores redox.
-Evidencia de que pueden producirse metástasis cerebrales incluso después de la pCR, especialmente en pacientes con enfermedad ganglionar. Un estudio piloto que evalúa el cribado por TC en el momento del diagnóstico puede ofrecer una vía para la estratificación temprana del riesgo de SNC.
En conclusión, este trabajo propone un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de mama HER2+ en estadio temprano: pasar de los modelos de riesgo estándar a un enfoque integrador basado en biomarcadores que combine firmas inmunitarias y redox, características clinicopatológicas y herramientas de IA, con el objetivo de mejorar los resultados y reducir la toxicidad innecesaria.
Traducción realizada con la versión gratuita del traductor DeepL.com |
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