| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| EVOLUCION DEL CANCER DE MAMA. IDENTIFICACIÓN MARCADORES GENÓMICOS QUE PERMITAN DIFERENCIAR UNA RECIDIVA DE MAMA FRENTE A UN SEGUNDO PRIMARIO | | Autor/a | Fernández Abad, María | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Palacios Calvo, José | | Codirector/a | Pérez Mies, Belén | | Fecha de depósito | 07-07-2026 | | Periodo de exposición pública | 7 a 21 de julio de 2026 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Modalidad | Presencial | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Este trabajo analiza las recidivas locales del cáncer de mama, un escenario clínico complejo debido a la dificultad para distinguir de forma fiable entre verdaderas recurrencias (VR) y nuevos tumores (NT), lo que ha generado variabilidad en el manejo clínico. La tesis integra datos clínicos, patológicos y moleculares para evaluar la concordancia entre clasificaciones clásicas y una nueva aproximación basada en mutaciones driver.
En la cohorte global, los factores asociados a recaída precoz fueron los conocidos (receptores hormonales negativos, Ki67 elevado, márgenes afectos y tumores T4). El seguimiento prolongado permitió detectar más recaídas tardías, destacando la afectación ganglionar y el tamaño tumoral como los principales factores pronósticos.
En la subserie de 35 pares tumor primario–recidiva, utilizada para el análisis molecular, se confirmó el comportamiento de la cohorte global. El Ki67 >14% fue el único predictor independiente de recaída más precoz, mientras que la afectación ganglionar avanzada (N3) fue el principal factor pronóstico. Además, la amplificación de MDM4 se identificó como posible marcador de peor supervivencia libre de enfermedad.
El objetivo principal fue comparar la concordancia entre varias clasificaciones clínico-patológicas (Huang, Yi, Panet-Raymond, Komoike, Twente, Morphology) y una clasificación molecular basada en mutaciones driver. La concordancia fue baja (52–58%) con coeficientes kappa discretos (0,18–0,23). De forma sistemática, los métodos clásicos tendieron a clasificar como nuevos tumores casos que molecularmente correspondían a verdaderas recurrencias.
Estas discrepancias se explican por limitaciones en la definición del lecho tumoral en estudios retrospectivos y por la variabilidad de la inmunohistoquímica, influida por la heterogeneidad intratumoral y la selección clonal tras tratamientos previos.
La clasificación molecular mostró coherencia biológica: las VR aparecieron más precozmente, los NT tras intervalos más largos, y las VR presentaron peor supervivencia. Aunque el tamaño muestral limitó la significación estadística, todas las clasificaciones mostraron tendencias pronósticas diferenciadas, apoyando la existencia de dos entidades biológicas distintas en las recidivas locorregionales.
El análisis molecular mostró limitaciones, ya que solo BRCA2 se asoció claramente a NT, sugiriendo que el panel genético podría ser insuficiente para captar toda la complejidad clonal. El rendimiento varió según el subtipo tumoral: fue mejor en carcinomas infiltrantes no lobulillares, mientras que en el lobulillar y en los intraductales, caracterizados por baja diversidad genética o escasa carga mutacional, la capacidad discriminativa fue baja.
En la segunda recidiva, los factores pronósticos clásicos perdieron valor predictivo, identificándose solo asociaciones débiles con estadio y tratamiento neoadyuvante, lo que indica que los modelos de primera recidiva no son extrapolables a situaciones posteriores.
En conjunto, la tesis demuestra que las clasificaciones clínico-patológicas y moleculares no son equivalentes, ya que exploran dimensiones distintas del fenómeno VR/NT. La aproximación molecular es más coherente biológicamente y menos dependiente del observador, pero requiere paneles más amplios y validación en cohortes mayores.
Los resultados apoyan un futuro modelo integrado que combine información clínica, patológica y genómica para mejorar la clasificación de recidivas locales y optimizar la toma de decisiones terapéuticas. |
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