| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| ESTUDIO DE LAS REPERCUSIONES EPIGENÉTICAS Y SISTÉMICAS DE LA ENFERMEDAD VENOSA CRÓNICA | | Autor/a | Fraile Martínez, Óscar | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | García Honduvilla, Natalio Antonio | | Codirector/a | Ortega Núñez, Miguel Ángel | | Fecha de depósito | 25-03-2025 | | Periodo de exposición pública | 26 de marzo a 8 de abril de 2025 | | Fecha de defensa | 30-04-2025 - Sala de Grados de la Facultad de Medicina y CC Salud a las 12:30 horas | | Modalidad | Semipresencial | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | Solicitada | | Resumen | Antecedentes: La enfermedad venosa crónica (EVC) es una condición multifactorial debilitante que afecta a un porcentaje significativo de la población mundial. Su espectro clínico varía desde signos leves, como telangiectasias o venas reticulares, hasta manifestaciones graves, como ulceraciones venosas. Las venas varicosas (VVs) representan la manifestación más común de la EVC. La interacción bidireccional entre factores genéticos y ambientales desempeña un papel crucial en la patogénesis de la enfermedad al inducir hipertensión venosa, lo que a su vez promueve alteraciones profundas en la pared venosa y favorece la progresión de la patología. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a estos cambios aún no se comprenden completamente. Paralelamente, las consecuencias locales de la EVC están estrechamente relacionadas con alteraciones sistémicas, incluidas disfunciones del sistema inmunoinflamatorio. Además, la EVC durante el embarazo ha sido vinculada con disfunción placentaria, lo que plantea preocupaciones sobre sus efectos sistémicos. Comprender estos mecanismos es esencial para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas y para mejorar el manejo clínico de la enfermedad.
Pacientes y métodos: Se analizaron muestras de la vena safena magna (VSM) de pacientes con EVC (N=35) y controles sanos (N=27). Además, se examinaron tejidos placentarios de mujeres embarazadas con EVC (N=98) y mujeres embarazadas libres de patologías (N=82). Los pacientes fueron clasificados según el sistema CEAP. Se realizaron análisis histológicos y moleculares mediante PCR cuantitativa en tiempo real (RT-qPCR) para evaluar la expresión génica, e inmunohistoquímica (IHC) para la detección y localización de proteínas. Se utilizaron ensayos multiplex para cuantificar citocinas y quimiocinas circulantes en pacientes con EVC (N=40) y controles sanos (N=38). Además, se llevó a cabo diversos análisis para evaluar las interacciones entre mediadores inflamatorios alterados.
Resultados: La pared venosa de los pacientes con EVC mostró un cambio metabólico hacia la glucólisis, con una regulación al alza de GLUT-1, PGK1, ALD, GA3PDH y LDH. Se observó una disrupción en el eje IGF-1/PAPP-A/STC-2, con un aumento de IGF-1 y PAPP-A y una reducción de STC-2. La sobreexpresión de IRS-4 fue identificada como un posible contribuyente al remodelado venoso. Se evidenciaron alteraciones de marcadores vinculados con la función peroxisomal y lisosomal, con una disminución en PPAR-α, PPAR-β/δ y TFEB, junto con un aumento del marcador de senescencia celular p16. El perfil inflamatorio reveló niveles elevados de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-17A, IL-23, TNF-α, IFN-γ, fractalquina, ITAC y GM-CSF) y alteraciones en las interacciones entre citocinas. En mujeres embarazadas con EVC, el tejido placentario mostró una disminución en la expresión de los marcadores circadianos CLOCK, BMAL1, PER1 y PER2, lo que indica una disrupción circadiana; un aumento en la expresión de los marcadores epigenéticos HAT1, histonas H3 y H4, RBBP7 y ASF1; y una reducción en la expresión de la proteína anti-envejecimiento KLOTHO.
Conclusiones: Estos hallazgos resaltan la compleja interacción entre la reprogramación metabólica y las alteraciones celulares anómalas en la EVC. Las modificaciones observadas sugieren que la EVC no es solo un trastorno venoso localizado, sino una condición sistémica con implicaciones de gran alcance, incluyendo disfunción inmunitaria y alteraciones en la integridad tisular. Además, el impacto de la EVC en la función placentaria durante el embarazo, mediado por mecanismos epigenéticos, disrupción circadiana y envejecimiento acelerado, subraya sus amplias consecuencias patológicas. Futuros estudios deberían profundizar en estas interconexiones y en la identificación de estrategias terapéuticas que aborden tanto la disfunción vascular localizada como las manifestaciones sistémicas de la enfermedad. |
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