| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| UTILIDAD DE LA MONITORIZACIÓN DE LOS NIVELES DE FÁRMACO EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE Y ESPONDILOARTRITIS TRATADOS CON TERAPIA BIOLÓGICA | | Autor/a | Martín López, María | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Carmona Ortells, María del Loreto | | Codirector/a | PABLOS Álvarez, José Luis | | Fecha de defensa | 15-04-2024 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | La artritis reumatoide (AR) y la espondiloartritis (EspA) son enfermedades inflamatorias crónicas que pueden tener un gran potencial incapacitante. Las terapias biológicas han supuesto un gran avance en el tratamiento de la AR y la EspA, permitiendo un mejor control de la actividad de la enfermedad, mejorando la función física y la calidad de vida, y reduciendo el daño osteoarticular. Sin embargo, un porcentaje variable de pacientes no responden (30–50%) o presentan eventos adversos con estos tratamientos, tanto al inicio de la terapia como a lo largo de los años. Consensuar los instrumentos a utilizar en la práctica clínica para evaluar la eficacia del tratamiento biológico y tener en cuenta posibles factores predictores de respuesta es fundamental para elegir el mejor tratamiento para cada paciente y minimizar la morbilidad y mortalidad atribuible a la enfermedad. Además, el impacto de estas terapias es alto, no solo por los datos de efectividad y seguridad, sino también por el coste que suponen.
Aunque hay diversos factores en AR y EspA que se asocian a escasa respuesta a la terapia, una de las causas del fallo terapéutico puede ser los niveles bajos de fármaco. La farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos antiTNF son complejas, con muchos factores que influyen en la farmacocinética alterando su eliminación y, por tanto, su vida media: albúmina sérica, peso molecular, comorbilidades, la propia actividad de la enfermedad de base, la administración concomitante de inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato –MTX–), así como la formación de anticuerpos antifármaco (AAF).
Existe una evidencia acumulada en la literatura de que mantener niveles de fármaco adecuados en sangre, que generalmente se evalúan en la preadministración, es fundamental para obtener un bloqueo adecuado del TNF en los tejidos diana y evitar la inducción de AAF. Hay estudios que han demostrado, tanto en pacientes con AR y EspA como en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, que las concentraciones más altas de fármaco antiTNF en suero se asocian con mayores tasas de éxito del tratamiento (respuesta clínica). Por este motivo, se plantea en pacientes con AR y EspA la utilidad de la monitorización de los niveles de fármaco como una herramienta adicional de la evaluación de la respuesta terapéutica en la práctica clínica.
Los objetivos de este trabajo han sido responder las preguntas clínicas más relevantes relacionadas con la utilidad de la medición de los niveles de fármaco en pacientes con AR y EspA que reciben terapia biológica. Para ello, en primer lugar, se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura y, posteriormente, se ha realizado un estudio para analizar la utilidad de un protocolo basado en la actividad clínica y la monitorización de los niveles de fármaco en una muestra de pacientes en la práctica clínica.
La evidencia sugiere que la monitorización de los niveles de fármaco en pacientes con AR o EspA que están en remisión clínica o han fallado a un agente biológico es útil. Esta monitorización de los fármacos antiTNF es coste-efectiva si se realiza de manera proactiva o reactiva cuando se compara con el manejo empírico y mejora el beneficio clínico obtenido en los pacientes, permitiendo un ajuste más individualizado del tratamiento.
El uso combinado de MTX y antagonistas del TNF reduce la producción de AAF, permitiendo una mayor supervivencia del fármaco comparado con el tratamiento en monoterapia. Además, se han encontrado otros factores que pueden influir sobre los niveles de fármaco en pacientes con AR y EspA que reciben terapia biológica, como el índice de masa corporal, la actividad basal de la enfermedad, el sexo, la presencia de factor reumatoide (FR) y de anticuerpo antipéptido citrulinado (ACPA), la edad y la adherencia al tratamiento. Sin embargo, estudios más grandes, preferiblemente controlados, son necesarios para confirmar estos resultados.
La técnica ELISA es la más utilizada para la medición de niveles de fármaco y de AAF en los estudios, pero en situaciones de niveles bajos o indetectables de fármaco y ausencia de AAF, se recomienda añadir la técnica de disociación ácida para confirmar si hay inmunogenicidad. En la actualidad, no se dispone de rangos terapéuticos de niveles de fármaco validados universalmente para cada uno de los agentes biológicos y para cada situación clínica en reumatología. Esto supone una limitación importante porque los rangos terapéuticos son imprescindibles para seguir algoritmos de manera fiable y estandarizada y debe ser un campo de investigación en el futuro con estudios prospectivos multicéntricos.
En nuestro trabajo de campo, observamos que la monitorización de niveles séricos de fármaco en pacientes con AR y EspA que reciben terapia biológica modifica la decisión terapéutica preliminar del médico, realizada en base a la actividad de la enfermedad, con un mejor control de la enfermedad mantenido durante el seguimiento.
Por tanto, se concluye que el manejo mediante algoritmos terapéuticos que incluyan parámetros clínicos, serológicos, estructurales (cambios radiográficos y ecográficos) y la determinación de los niveles de fármaco en escenarios clínicos seleccionados, reduce costes y mejora la eficacia terapéutica. |
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