| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| CARACTERIZACIÓN MOLECULAR Y VALIDACIÓN DE NUEVOS BIOMARCADORES PARA LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER DE PÁNCREAS FAMILIAR | | Autor/a | Barreto Melian, Emma | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | Earl , Julie | | Codirector/a | Carrato Mena, Alfredo | | Fecha de depósito | 16-07-2024 | | Periodo de exposición pública | 16 a 31 de julio de 2024 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Modalidad | Presencial | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | Solicitada | | Resumen | Está previsto que el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) se convierta en la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer para 2030. Las bajas tasas de supervivencia se deben principalmente a la ausencia de síntomas específicos y al diagnóstico tardío, con solo el 20% de los tumores siendo candidatos a una resección potencialmente curativa, aunque con una alta tasa de recurrencia. Los antecedentes familiares y la predisposición genética son los factores de riesgo no modificables más importantes, con un riesgo de PDAC mayor según aumenta el número de familiares afectados. Este subgrupo representa hasta el 15% del total de casos diagnosticados de PDAC. Algunas familias presentan mutaciones germinales en genes de susceptibilidad al cáncer bien conocidos, como BRCA2, CDKN2A, STK11 o MLH1, y se clasifican como cáncer de páncreas hereditario. Sin embargo, para la mayoría de las familias, la causa genética de la enfermedad sigue siendo desconocida y se clasifican como cáncer de páncreas familiar (FPC). Los familiares de primer grado sanos de familias con cáncer de páncreas hereditario o FPC son la única población de alto riesgo que se incluye en programas de cribado basados en imágenes para la detección temprana, según las guías europeas e internacionales actuales.
Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue identificar la base genética del FPC en casos diagnosticados de PDAC con sospecha de FPC, así como la comparación con casos esporádicos. Además, se validaron biomarcadores para la detección temprana de PDAC y sus lesiones precursoras con el objetivo de mejorar el pronóstico.
La secuenciación dirigida mediante panel identificó variantes germinales patogénicas y potencialmente patogénicas en genes de cáncer hereditario previamente descritos en el 25% de los casos de FPC, que podrían asociarse con el fenotipo familiar descrito. Estos genes incluyeron MUTYH, ATM, CDKN2A, BRCA2, TP53, CHEK2, CFTR, MLH1, MSH2 y TET2. La naturaleza patogénica de las variantes encontradas se validó mediante un análisis independiente utilizando una plataforma de síndromes de cáncer hereditario basada en la población española (SpadaHC), evaluando su utilidad para estudios futuros.
El setenta y cinco por ciento de los casos con antecedentes familiares de PDAC carecían de variantes patogénicas o potencialmente patogénicas en genes de susceptibilidad al cáncer conocidos, aunque se encontraron nuevas variantes de riesgo a través de la secuenciación del exoma completo en la mayoría de estos casos. Estas variantes afectaron a genes proto-oncogénicos (BAG5, PLAU, TNFAIP8, THPO, ACVR1, EIF4EBP1), reparación del ADN (NPR2, CCAR2), genes supresores de tumores (TSPAN32, ING1, IFIH1), componentes del citoesqueleto (KIAA0586, ODF2), estructuras de adhesión (ITGB4, SGCA, FAM187A, DSC3, MUC4, MUC6, MUC16) y transportadores de membrana (ABCA4, ABCB7, ATP1B). Se encontraron variantes patogénicas y potencialmente patogénicas en genes de susceptibilidad al cáncer en casos clasificados clínicamente como esporádicos (ATM, MUTYH, MLH3, KIF1B y CFTR), lo que abre la puerta a futuros estudios para investigar las características de este subconjunto de pacientes.
Aproximadamente el 50% de la cohorte de alto riesgo tenía variantes germinales patogénicas y probablemente patogénicas en genes de susceptibilidad al cáncer, en genes como ATM, MLH1, CDKN2A, BRCA1, BRCA2, MUTYH y CFTR. Además, se encontraron variantes adicionales en genes previamente no descritos que podrían asociarse con el fenotipo familiar, particularmente en individuos con anomalías pancreáticas detectadas por pruebas de imagen. Cuatro familias que fueron negativas para variantes patogénicas mediante la secuenciación de paneles fueron analizadas en profundidad mediante secuenciación del exoma. Se encontraron variantes patogénicas y potencialmente patogénicas en los genes CDC45, GLB1, ABCA4, C6, AGER, MTHFR, GJB2, MUC6, MUC4, TAS2R14, CLN3, KISS1R, BCAT1, CPT2 y CCDC141, demostrando la amplia variabilidad genética de este síndrome y la utilidad de los estudios genéticos para identificar genes asociados con el fenotipo familiar.
En cuanto a los loci de alto riesgo, se encontró una asociación entre el SNP rs708224 en BICD1 previamente descrito y los casos de PDAC e individuos con antecedentes familiares de PDAC. También se encontró una posible asociación entre el polimorfismo rs7771466 en DPP6 y los casos con FPC, sin embargo, no fue estadísticamente significativa debido al tamaño de la cohorte.
Finalmente, se estudiaron diferentes biomarcadores de proteínas basadas en suero para explorar su uso potencial en la detección temprana de PDAC. Se evaluaron los niveles de osteopontina y factor de crecimiento de hepatocitos en suero como biomarcadores discriminativos en diferentes cohortes, incluyendo casos de PDAC, controles sanos e individuos de alto riesgo. Sin embargo, no mejoraron la sensibilidad en comparación con los marcadores estándar actuales, CA19-9 y CEA. Se validó una firma de biomarcadores propuesta para distinguir entre lesiones IPMN de alto y bajo grado, así como entre individuos con y sin anomalías pancreáticas a través de imágenes del páncreas. La combinación de CEA, MUC17 y CSF2RA permitió distinguir a los individuos con lesiones pancreáticas de alto riesgo de aquellos con anomalías de bajo riesgo, con una especificidad del 87.5% y una sensibilidad del 80%.
En conclusión, este estudio demostró que los casos de PDAC con antecedentes familiares tienen variantes germinales patogénicas que afectan los procesos de reparación del ADN y la estructura del citoesqueleto que podrían estar relacionadas con el riesgo de PDAC. Se identificaron nuevos genes y variantes en casos de PDAC e individuos de alto riesgo con síndrome de FPC que pueden explicar el fenotipo de la enfermedad en estas familias. La detección de variantes potencialmente patogénicas en casos aparentemente esporádicos sugiere que no solo los antecedentes familiares definen el riesgo. Además, los paneles de biomarcadores basados en suero han permitido la creación de modelos predictivos con una alta sensibilidad y especificidad para identificar a individuos con mayor riesgo de progresión a PDAC. |
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