| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| CARACTERIZACIÓN MOLECULAR DE TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROENTERO-PANCREÁTICOS CON Y SIN SÍNDROME CARCINOIDE | | Autor/a | Pozas Pérez, Javier | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | Carrato Mena, Alfredo | | Codirector/a | Alonso Gordoa, Teresa | | Fecha de depósito | 22-02-2024 | | Periodo de exposición pública | 23 de febrero a 7 de marzo de 2024 | | Fecha de defensa | 07-06-2024 - Aula Joaquín Ortuño del Pabellón Docente del Hospital Ramón y Cajal a las 13:00 horas | | Modalidad | Presencial | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Los tumores neuroendocrinos son neoplasias poco frecuentes que surgen a partir de las células del sistema neuroendocrino difuso. Su distribución es ubicua, pero la localización más frecuente en el contexto de enfermedad avanzada es el aparato digestivo. Estas neoplasias son conocidas como tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos. Hasta un 30% de estos tumores, especialmente aquellos originados en el intestino delgado, desarrollan síndrome carcinoide, un conjunto de signos y síntomas cuya base molecular es la hiperproducción de serotonina. Además de ocasionar un impacto negativo en la calidad de vida, el síndrome carcinoide ya es reconocido como un factor de mal pronóstico en estos tumores. Así, los pacientes que padecen este síndrome viven de media 6 meses menos. Aunque ha habido importantes avances terapéuticos para el tratamiento del síndrome carcinoide y de los tumores neuroendocrinos en la última década, la gran mayoría de pacientes acaba falleciendo. Por ello, es fundamental aunar esfuerzos para continuar investigando en este ámbito. Hasta la fecha, no se había realizado ningún estudio centrado en el análisis molecular de tumores neuroendocrinos que se manifestasen con síndrome carcinoide. Hemos analizado muestras de tumores primarios y metástasis de pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos avanzados, con y sin síndrome carcinoide, realizando un estudio transcriptómico para comparar perfiles de expresión génica y así comprender mejor las particularidades moleculares de estos tumores. Hemos identificado dos genes cuya expresión es significativamente menor en el grupo de pacientes con síndrome carcinoide. HDAC1 codifica para una histona deacetilasa que actúa como regulador negativo de la transcripción del transportador de la serotonina. Una menor expresión de este gen frenaría el efecto inhibitorio sobre el transportador de la serotonina y no se podría entonces hacer frente al exceso de serotonina que se produce en los pacientes con síndrome carcinoide. Otro gen, HMGB1 juega un papel fundamental en el mantenimiento de la arquitectura del DNA, pero también interacciona de manera estrecha con la proteína del retinoblastoma para detener el ciclo celular en respuesta al daño celular, ejerciendo por lo tanto como gen supresor de tumores. Una menor expresión de este gen en pacientes con síndrome carcinoide perpetuaría el ciclo celular, estimulando así la proliferación celular, pudiendo ser una de las razones por las que estos tumores tienen un peor pronóstico. Estos hallazgos establecen un racional para investigar el papel de inhibidores de ciclo celular como los inhibidores de ciclinas, que tanto éxito han tenido en el tratamiento de otros tumores. Por último, hemos encontrado perfiles de expresión génica diferente entre muestras de tumores primarios y metástasis, tanto pareadas como no pareadas. Muchos de estos genes no habían sido descritos previamente en tumores neuroendocrinos y pueden tener relevancia como biomarcadores, herramientas diagnósticas e incluso como potenciales dianas terapéuticas. |
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