| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| MEDICINA PERSONALIZADA EN CÁNCER DE PÁNCREAS: CARACTERIZACIÓN CLÍNICA Y MOLECULAR | | Autor/a | Rodríguez Garrote, Mercedes Patricia | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | Carrato Mena, Alfredo | | Codirector/a | Earl , Julie | | Fecha de depósito | 18-06-2025 | | Periodo de exposición pública | 19 de junio a 2 de julio de 2025 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Modalidad | Presencial | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) es uno de los tumores sólidos más agresivos y con
peor pronóstico, debido en gran parte a su diagnóstico tardío, la resistencia a los tratamientos y su
notable heterogeneidad biológica. En este contexto, la medicina personalizada representa una vía
prometedora para mejorar la estratificación pronóstica y la selección terapéutica en pacientes con
PDAC.
El objetivo de esta tesis fue caracterizar clínica, molecular e inmunológicamente el PDAC mediante
una aproximación multidimensional que incluyó el análisis de biomarcadores circulantes (cfDNA,
ctDNA, mutaciones en KRAS), inmunohistoquímica tumoral (GATA4, GATA6, CK5), perfiles
inmunológicos (PGLYRP1, PD-L1) y modelos funcionales derivados de pacientes (organoides y
xenoinjertos). Se analizaron más de doscientas muestras procedentes de dos cohortes clínicas bien
definidas, una más estandarizada procedente de pacientes incluidos en el ensayo clínico SEQUENCE,
y otra institucional más heterogénea, que incluía pacientes en diversos estadios y con diferentes
aproximaciones terapéuticas.
Entre los hallazgos más relevantes, se confirmó el valor del cfDNA como un biomarcador pronóstico
robusto, con una asociación consistente entre niveles elevados y peor supervivencia en ambas
cohortes. Además, en la cohorte del ensayo SEQUENCE, los niveles bajos de cfDNA se relacionaron
con mejor respuesta al tratamiento secuencial, lo que sugiere también un posible valor predictivo en
determinados subgrupos. La detección de mutaciones en KRAS en cfDNA se asoció de forma
significativa con un peor pronóstico, consolidando su papel como marcador pronóstico y potencial
herramienta de estratificación terapéutica. En el análisis inmunohistoquímico, la expresión de
GATA4, GATA6 y CK5 permitió identificar fenotipos tumorales con tendencias pronósticas
reproducibles, lo que respalda su aplicación como técnica accesible de subtipado clínico. A nivel
plasmático, la combinación de niveles elevados de PGLYRP-1 y PD-L1 se asoció con una
supervivencia significativamente reducida, destacando el interés de los biomarcadores compuestos
en contextos donde no se dispone de tejido tumoral. Finalmente, los modelos PDX generados
reflejaron fielmente el comportamiento clínico de los tumores originales, y resultaron útiles para
validar esquemas terapéuticos, mientras que se logró estandarizar un protocolo de generación de
organoides pancreáticos para su futura aplicación preclínica.
En conjunto, estos resultados respaldan el uso de herramientas moleculares e inmunológicas
complementarias para avanzar hacia una medicina personalizada en PDAC, y sientan las bases para
futuras estrategias de estratificación y abordaje terapéutico individualizado |
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