| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| APLICACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS EN EL DESARROLLO DE SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN SOSTENIDA | | Autor/a | Gomes Júlio, Ana Luísa | | Departamento | Ciencias Biomédicas | | Director/a | Almeida SANTOS DE, Tania | | Codirector/a | Aberturas Ramos, María del Rosario | | Fecha de defensa | 13-12-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | Sí | | Resumen | El desarrollo de sistemas de administración de fármacos, concretamente para liberación controlada, presenta algunos problemas, como la escasa solubilidad y biodisponibilidad de muchos fármacos, los perfiles de liberación de fármacos inflexibles, los posibles efectos secundarios y la baja selectividad del fármaco para los tejidos diana. Por lo tanto, encontrar nuevas estrategias y/o excipientes para superar estos desafíos es crucial y los líquidos iónicos (LI) pueden ser materiales clave en este asunto. Por lo tanto, el objetivo de esta tesis fue explorar la aplicabilidad de las IL en el desarrollo de sistemas de administración sostenida de fármacos más efectivos, a saber, nanopartículas poliméricas, implantes lipídicos y transfersomas, todos ellos con LI.
En primer lugar, se prepararon sistemas híbridos de nanopartículas de polímero-LI que contenían rutina utilizando el polímero poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y dos LI de base biológica, (2-hidroxietil)-trimetilamonio-L-fenilalaninato [Cho][Phe] y el (2-hidroxietil)-trimetilamonio-L-glutaminato [Cho][Glu]. Se estudiaron dos proporciones diferentes de PLGA (50:50 y 75:25), y los sistemas híbridos mostraron un tamaño de partícula entre 250 nm y 300 nm, un índice de polidispersidad bajo, un potencial zeta alrededor de -40 mV y una eficiencia de asociación de fármacos (EA) que van del 51% al 76%. Dado que la rutina es un fármaco poco soluble, el EA obtenido fue bastante relevante y mostró que los LI eran cruciales para cargar la rutina en el nanosistema. Además, los LI no interfirieron con las propiedades de liberación sostenida del nanosistema y permitieron una liberación de rutina de alrededor del 85 % después de 72 h. Además, al liofilizar no se observó agregación de partículas, lo que demuestra la estabilidad de los sistemas que contienen LI. Finalmente, los resultados también indicaron que los sistemas desarrollados pueden ser adecuados para aplicaciones tópicas en la piel, ya que no se observó una permeabilidad cutánea relevante y no se mostró toxicidad en el estudio de viabilidad celular en HaCaT, queratinocitos humanos.
También se prepararon implantes lipídicos que contenían cafeína, ácido salicílico o rutina. Se estudiaron diferentes composiciones, concretamente la incorporación de los LI [Cho][Phe] y [Cho][Glu], y de dos adyuvantes de liberación diferentes, Gelucire® 50/02 y sacarosa. Se estudiaron el procedimiento de formulación, la distribución del contenido de colorante, el contenido de fármaco y la liberación de fármaco, el contenido de agua, así como la erosión lipídica. Ni Gelucire® 50/02 ni la sacarosa fueron herramientas adecuadas para mejorar el perfil de liberación del fármaco. Por el contrario, los resultados mostraron que los LI eran materiales valiosos al facilitar el procedimiento de formulación, mejorar la carga del fármaco y permitir un perfil de liberación más adecuado. Además, el análisis fuerza atómica microscópica mostró que la presencia de LI transmitió una superficie más arrugada a los implantes, con [Cho][Glu] provocando un arrugamiento de la superficie más notorio, en consonancia con la mayor liberación de fármaco observada en presencia de este LI.
Finalmente, se desarrollaron nuevos transfersomas que contienen LI (TransfersomILs), teniendo en cuenta una formulación optimizada obtenida aquí a partir de un diseño de Box-Behnken (DBB) de 15 corridas, 3 factores y 3 niveles. Los TransfersomILs se prepararon en presencia de bromuro de 1-etil-3-metilimidazolio [Emim][Br], glicinato de 2-hidroxietil-trimetilamonio [Cho][Gly], glicinato de 1-etil-3-metilimidazolio [Emim][Gly] y también usando combinaciones de LI, para incorporar rutina y para acceder si los LI pudieran mejorar el rendimiento general de los transfersomas. Inicialmente, se evaluó el impacto de los LI y de las combinaciones de LI sobre la viabilidad celular de las células HaCaT y sobre la solubilidad de la rutina. Luego, se evaluaron las propiedades fisicoquímicas de los nuevos TransfersomILs y los resultados demostraron que los LI condujeron a sistemas mejorados. Es decir, en comparación con los transfersomas sin LI, los nuevos TransfersomILs presentaron un tamaño más pequeño y, en general, una mayor eficiencia de asociación, capacidad de carga y también una mayor cantidad total de liberación de fármaco. Además, los LI también contribuyeron a mejorar la estabilidad de almacenamiento de los sistemas nanovesiculares, al promover su estabilidad coloidal.
Por lo tanto, los LI, incluso en concentraciones bajas y seguras, pueden ser cruciales para facilitar los procedimientos de formulación y mejorar las propiedades fisicoquímicas generales de los sistemas de administración controlada de fármacos, es decir, conduciendo a una mayor carga y liberación de fármacos, mejorando la estabilidad de los sistemas e incluso mejorando características de la superficie. Por lo tanto, este trabajo mostró los LI como materiales multifuncionales clave para mejorar el rendimiento de los sistemas de entrega sostenida de múltiples maneras.
Palabras clave: Líquidos Iónicos; Sistemas Sostenidos de Entrega de Medicamentos; Mejora del rendimiento; LI-Nanopartículas Poliméricas; Implantes LI-Lipidos; TransfersomILs. |
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