| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| EFECTO DE LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO Y DEL ESTADIO TUMORAL SOBRE EL PATRÓN DE RECURRENCIA Y LA SUPERVIVENCIA EN EL CÁNCER DE COLON | | Autor/a | Aguado López, Héctor | | Departamento | Cirugía Ciencias Médicas y Sociales | | Director/a | Noguerales Fraguas, Fernando | | Fecha de defensa | 21-09-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Introducción
El Cáncer Colorrectal (CCR) es una patología con alta incidencia, prevalencia y mortalidad del mundo. En España, el cáncer colorrectal ocupó el primer lugar en incidencia, el tercero en prevalencia (tras el cáncer de mama y el cáncer de próstata) y el segundo en mortalidad (tras el cáncer de pulmón) en los últimos datos registrados en 2020.
Tradicionalmente el CCR era considerado como una sola entidad, pero hoy día se reconoce que el Cáncer de Colon tiene unas características propias que lo separan del Cáncer de Recto. El desarrollo embrionario del Colon Derecho (Ciego, Colon Ascendente y 2/3 proximales de Colon Transverso) es diferente al del Colon Izquierdo (1/3 distal Colon Transverso, Colon Descendente y Sigma) y al del Recto, además, la epidemiología, los defectos genéticos y la oncogénesis son diferentes en cada uno de ellos, así como múltiples aspectos de la clínica, diagnóstico y tratamiento, lo que provoca que sus neoplasias tengan características diferentes, que evolucionen y se comporten de distinta manera. Por esto, en la actualidad, el Cáncer de Colon Derecho, el Cáncer de Colon Izquierdo y el Cáncer de Recto tienden a ser consideradas como tres entidades independientes.
Sin embargo, la localización del Tumor Primario, como factor de riesgo sobre la supervivencia, sigue siendo objeto de debate. No está claro si se debe considerar como un factor que tenga un efecto independiente para la supervivencia y/o la recurrencia. El debate se debe a las diferencias en los resultados de los trabajos publicados en la literatura científica. Esa controversia se ve influida por la poca homogeneidad de las publicaciones hasta ahora, ya que algunos estudios incluyen un único Estadio Tumoral, otros, no diferencian los pacientes por Estadios y, la mayoría, no incluyen en sus análisis las tres localizaciones de forma separada. Creemos que estos condicionantes actúan como sesgos, ya que, a nuestro entender, no permiten realizar comparaciones apropiadas.
Nosotros pensamos que no existe una información científica publicada sólida como para poder pensar que la localización del Tumor Primario sea considerada un factor de riesgo independiente. Pensamos que ello justifica las diferencias de supervivencia encontradas entre las tres entidades en las investigaciones publicadas y motiva la realización de este estudio.
Hipótesis
Existen diferencias en la frecuencia de recurrencia y supervivencia en el CCR entre tumores primarios de colon derecho, colon izquierdo y recto. Estas diferencias de comportamiento proporcionan información de valor pronóstico sobre la supervivencia y la probabilidad de recidivar.
Objetivos
Como objetivo de este estudio nos proponemos analizar la relación entre la localización del tumor primario y los patrones de recurrencia y supervivencia en pacientes con Cáncer de Colon y Recto, así como detallar los efectos de dicha relación en cada uno de los Estadios Tumorales TNM.
Material y métodos
Nuestro trabajo se basa en un análisis retrospectivo de todos los pacientes diagnosticados de CCR en el Hospital Universitario Príncipe de Asturias durante 14 años (2005-2019). Los pacientes se registraron en una base de datos informatizada y que fue cumplimentada de forma prospectiva a lo largo de estos años por los miembros de la sección de Coloproctología del servicio de Cirugía General de dicho hospital. El único criterio de inclusión fue la realización de algún tratamiento quirúrgico o quimioterápico, curativo o paliativo, de dichos pacientes. Se excluyó a aquellos pacientes en los que, por diferentes motivos, únicamente se realizó tratamiento sintomático. En total, se incluyeron 1881 pacientes en este estudio. Se ha analizado la supervivencia relacionada con la enfermedad neoplásica, atendiendo a las tres localizaciones del CCR, diferenciando Colon Derecho, Colon Izquierdo y Recto.
En el caso de variables cuantitativas con distribución normal, se estudiaron la media y la desviación estándar. En variables que no se ajustaban a una distribución normal se determinaron la mediana y el rango intercuartílico. En las variables categóricas se determinó la distribución de frecuencias.
Para estudiar la relación entre las variables recogidas y la recurrencia y el fallecimiento se realizó análisis univariante mediante test de chi-cuadrado o test de exacto de Fisher y t de Student o test de Mann-Whitney, según las variables fueran categóricas o cualitativas.
Se identificaron las variables que tuvieron efecto independiente sobre la probabilidad de recurrencia o fallecimiento mediante test de Regresión de Cox. La recurrencia y el fallecimiento se consideraron variables dependientes. Se determinó el Hazard Ratio (HR) y el intervalo de confianza (IC) al 95% para cuantificar el efecto de cada variable. El nivel de significación estadística se estableció en p<0.05.
Resultados
La edad media de los pacientes fue 68 años; en cuanto al sexo, 1153 pacientes fueron hombres (61.3%) y 728 pacientes mujeres (38.7%). La distribución de edad mostró 929 pacientes mayores de 69 años (49.39%), 817 pacientes entre 50 y 69 años (43.43%) y 135 pacientes menores de 50 años (7.18%).
En 609 (32,3%) casos la Localización del Tumor Primario fue en el Colon Derecho, en 765 (40,7%) casos en el Colon Izquierdo y 507 casos en el Recto (27%). Según el Estadio Tumoral, 379 pacientes fueron diagnosticados en Estadio I (20,15%), 615 pacientes se diagnosticaron en Estadio II (32,7%), 467 pacientes fueron diagnosticados en Estadio III (24,83%) y 420 pacientes se diagnosticaron en Estadio IV (22,32%).
De los 420 pacientes diagnosticados en Estadio IV, 294 presentaron metástasis hepáticas de forma sincrónica (70%), 127 pacientes presentaron metástasis pulmonares sincrónicas (30,2%) y 143 metástasis peritoneales sincrónicas (34,05%). 103 pacientes presentaron metástasis de forma simultánea en varias localizaciones.
En términos de Supervivencia global, la localización del tumor primario mostró menor supervivencia para el Colon Derecho (57% a 60 meses) frente a Colon Izquierdo (59% a 60 meses) y Recto (62% a 60 meses), si bien, la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0.07)
Al diferenciar por Estadios TNM, se observó que en Estadios Iniciales (Estadio I y II), la Localización del Tumor Primario no influyó en la supervivencia de estos pacientes (Estadio I: Colon Derecho - 95% a 60 meses; Colon izquierdo - 93% a 60 meses; Recto - 92% a 60 meses; p=0.763) (Estadio II: Colon Derecho - 80% a 60 meses; Colon izquierdo - 80% a 60 meses; Recto - 85% a 60 meses; p=0.347).
En Estadios Intermedios (Estadio III), el CCD presentó peor supervivencia global a los 60 meses de seguimiento (54% en CCD frente a 59% en CCI y 58% en CR), sin embargo, la diferencia no alcanzó significación estadística (p=0.312).
Para Estadios Avanzados (Estadio IV), los pacientes con CCD tuvieron menor supervivencia (8% a 36 meses) que los pacientes con CCI (22% a 36 meses; HR 0.64; IC95% 0.48-0.85) y CR (22% a 36 meses; HR 0.31; IC95% 0.49-0.88) (p<0.001).
En los pacientes diagnosticados en Estadio IV se estudió la mutación del gen KRAS y su influencia en la supervivencia. En 115 pacientes se detectó KRAS mutado (40 pacientes con CCD, 48 pacientes con CCI y 27 pacientes con CR), mientras que 105 pacientes presentaron KRAS nativo (21 pacientes con CCD, 54 pacientes con CCI y 31 pacientes con CR). Los pacientes con tumores en los que se detectó KRAS mutado tuvieron peor supervivencia (Supervivencia 15% a 36 meses) (p<0.001; HR 1.74; IC95% 1.28-2.43) que aquellos otros con KRAS nativo (Supervivencia del 33% a 36 meses).
Se realizaron dos análisis multivariantes paralelos, uno incluyendo la variable KRAS y otro sin incluir KRAS. En el modelo sin incluir KRAS, la Localización del Tumor Primario tuvo influencia en la supervivencia de los pacientes en Estadio IV (p=0,016) ya que los pacientes con CCD mostraron mayor riesgo de fallecer que los pacientes con CCI (HR: 0,690; IC95%: 0,518-0,923) y que los pacientes con CR (HR: 0,731; IC95%: 0,517-0,943). Sin embargo, en el modelo que incluyó KRAS, la Localización del Tumor Primario perdió el valor pronóstico independiente (p=0,232).
Se detectó recidiva del tumor en 317 pacientes de los 1461 que se encontraban en Estadios TNM I, II o III, tuvieron recaída tumoral (21.7% de los casos). Se registró Recidiva del Tumor Primario en 93 Casos de CCD (19,6%), 124 de CCI (21,1%) y 124 de CR (25,1%) (p=0,129).
La Probabilidad de permanecer libre de Recidiva (SLR) a los 60 meses de seguimiento, en el conjunto de la serie, considerando de forma conjunta a los pacientes con tumores en Estadios I, II y III fue 73%. Por Estadios Tumorales los resultados fueron: 91% en Estadio I, 80% en Estadio II y 49% en Estadio III (p<0,001). No existieron diferencias significativas en la Supervivencia libre de Recidiva en relación con la Localización del Tumor Primario ya que la probabilidad de permanecer sin recidiva a los 60 meses fue 76% en CCD, 74% en CCI y 69% en CR (p=0,158).
La Localización del Tumor Primario si fue un factor predictivo independiente como indicador de riesgo de recidiva, ya que la localización del Tumor Primario en CI o Recto se asoció a un incremento del riesgo de recidiva (HR: 1,517; IC95% 1,136-2,026).
Atendiendo al lugar de recidiva, el hígado fue la localización más frecuente (153 pacientes, 48,2%), seguida de pulmón (126 pacientes, 39,7%), peritoneo (96 pacientes, 30,2%) y recidiva local (87 pacientes, 27,4%).
Los pacientes con CCD desarrollaron significativamente con mayor frecuencia recaída en forma de Metástasis peritoneales (9,5%) que los pacientes con CCI (5,7%) y que los de Recto (4,2%) (p=0,037). Los pacientes con tumores de Recto desarrollaron Metástasis Pulmonares con mayor frecuencia (12,5%) que los pacientes con tumores de CD (6,7%) y de CI (7,4%) (p=0,005).
En cuanto a la supervivencia de los pacientes con recidiva tumoral, considerando de forma global todos los tipos de recidiva, los pacientes cuyo Tumor Primario estaba localizado en Colon Derecho presentaron menor supervivencia (20% a los 36 meses) que los pacientes con tumores de otras localizaciones (30% en los localizados en CI y 40% en Recto) (p=0,003). El mismo comportamiento observamos en los pacientes que desarrollaron Recidiva en forma de Metástasis Hepática (supervivencia 10% para tumores de CD, 32% en CI y 43% en Recto) (P=0,001) y recidiva en forma de Metástasis Pulmonar (supervivencia 21% en CCD, 27% en CCI y 50% en Recto) (p=0,001). En el caso de los pacientes que desarrollaron metástasis peritoneales, la supervivencia fue igual en CCD y CCI (5%) y menor que la mostrada por los pacientes con CR (18%) (p=0,028).
Conclusiones
De todas las variables estudiadas, el Estadio TNM fue el factor más importante e influyente para la supervivencia y la recaída en los pacientes con Cáncer Colorrectal. La Localización del Tumor Primario tuvo influencia en términos de supervivencia, recurrencia y patrones de recidiva.
Los pacientes con Cáncer de Colon Derecho tuvieron mayor frecuencia de rasgos histológicos de mayor agresividad (pobre grado de diferenciación tumoral, tipo histológico mucinoso, ganglios N2, tumores T4).
La supervivencia global, sin diferenciar por estadios, fue menor para los pacientes con CCD, sin embargo, no se alcanzó el nivel de significación estadística. Por estadios, los pacientes diagnosticados en Estadios iniciales (Estadios I y II) no mostraron diferencias en la supervivencia en función de la Localización del Tumor Primario; para Estadios intermedios (Estadio III) el CCD tuvo menor supervivencia sin lograr significación estadística y para Estadios avanzados (Estadio IV) el CCD presentó menor supervivencia con significación estadística.
Los pacientes con tumores en estadio IV y con mutación del gen KRAS mostraron menor supervivencia que los pacientes con tumores con KRAS nativo. La mutación KRAS tuvo un peso predictivo mayor que la Localización del Tumor Primario.
La Supervivencia Libre de Enfermedad y la frecuencia de aparición de las recidivas tumorales no se vio influenciada por la Localización del Tumor Primario, sin embargo, el riesgo de recidiva si se vio modificado por la Localización del Tumor Primario, ya que los pacientes con CCI y CR tuvieron un incremento de riesgo de recidiva.
El lugar de aparición de las metástasis se vio influenciado por la Localización del Tumor Primario: Las Metástasis Peritoneales aparecieron con mayor frecuencia en el CCD, las Metástasis Pulmonares fueron más frecuentes en el CR, mientras que las Metástasis Hepáticas aparecieron con una frecuencia similar en las tres localizaciones tumorales.
La Supervivencia de los pacientes que tuvieron Recidiva Tumoral estuvo influenciada por la Localización del Tumor Primario. Los pacientes con CCD que desarrollaron recidiva tumoral presentaron menor supervivencia que los pacientes con CCI y CR.
La Supervivencia de los pacientes con Recidiva Peritoneal fue menor que la de los pacientes que desarrollaron Recidiva Hepática o Recidiva Pulmonar, independientemente de la Localización del Tumor Primario. La Supervivencia de los pacientes con Recidiva Hepática, Pulmonar o Peritoneal fue menor cuando el Tumor Primario se originó en el Colon Derecho.
Las diferencias encontradas entre CCD y CCI o CR son un efecto de las diferencias genéticas que existen entre esos tres segmentos intestinales. Es posible que en cada segmento predomine una vía de carcinogénesis diferente con alteraciones genéticas propias. |
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