| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| CARACTERIZACIÓN INTEGRAL DE LAS ALTERACIONES MOLECULARES GENERADAS DURANTE LA CIRROSIS AVANZADA EN PACIENTES COINFECTADOS POR EL VHC Y EL VIH | | Autor/a | Salgüero Fernández, Sergio | | Departamento | Biomedicina y Biotecnología | | Director/a | Resino García, Salvador | | Codirector/a | Jiménez Sousa, María de los Ángeles | | Fecha de defensa | 28-06-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es capaz de causar una enfermedad hepática crónica que puede derivar en cirrosis y cuyo curso se altera por la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La enfermedad puede progresar hasta cirrosis avanzada, desarrollando hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS). En este trabajo, hemos caracterizado alteraciones moleculares ocurrentes en pacientes coinfectados por el VHC y el VIH durante la cirrosis avanzada, que abarcan tanto marcadores plasmáticos, como alteraciones metabólicas y transcriptómicas.
En primer lugar, los marcadores plasmáticos de inflamación IP-10, IL-8, IL-6 y OPG, los de disfunción endotelial, sVCAM-1 y sICAM-1, y de riesgo trombótico como el dímero D, se encontraron más elevados en aquellos pacientes con una cirrosis más severa. En segundo lugar, los estadios avanzados de cirrosis se relacionaron con cambios en el perfil metabolómico. Por un lado, se encontraron aumentados los ácidos grasos, ácidos biliares, aminoácidos aromáticos y azufrados, derivados del butirato, fosfolípidos oxidados, y aquellos metabolitos relacionados con la energía y con la fermentación bacteriana. Por otro lado, las lisofosfatidilcolinas (LPC) y las lisofosfatidiletanolaminas, los aminoácidos ramificados y los metabolitos del ciclo del ácido tricarboxílico disminuyeron. Además, los pacientes con cirrosis avanzada monoinfectados por el VHC y los coinfectados por VHC/VIH no presentaron grandes diferencias, tanto a nivel de biomarcadores plasmáticos como de alteraciones metabólicas. En tercer lugar, los pacientes con alto riesgo de desarrollar HPCS (LSM ≥ 25 kPa) fueron caracterizados por una firma de expresión génica diferencial que englobaba 38 transcritos sobreexpresados y 22 infraexpresados. Por último, las distintas alteraciones moleculares estudiadas permitieron distinguir subgrupos de pacientes con interés clínico. La combinación de IL-6 e IP-10 y, separadamente, la de los metabolitos ácido glicólico, LPC (16: 0) y ácido taurocólico diferenció a aquellos pacientes con cirrosis descompensada. Además, los transcritos STAG3L2 y MDK mostraron buena capacidad para discriminar a los pacientes en alto riesgo de desarrollar HPCS.
En conjunto, este trabajo permite ampliar el conocimiento de los procesos subyacentes durante el curso de esta enfermedad y abre la puerta para nuevos desarrollos que faciliten y mejoren el manejo de estos pacientes. |
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