| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| PAPEL DE LA PROTEÍNA PRECURSORA AMILOIDE (APP) EN LA BIOLOGÍA DE CÉLULAS MADRE NEURALES Y ORGANOIDES CEREBRALES HUMANOS | | Autor/a | Coronel López, Raquel | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Arilla Ferreiro, Eduardo | | Codirector/a | Liste Noya, María Isabel | | Fecha de defensa | 05-07-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | La proteína precursora amiloide (APP) ha sido ampliamente estudiada en los últimos años debido a su asociación con la enfermedad de Alzheimer (desorden neurodegenerativo que representa la causa más común de demencia en la población anciana). No obstante, las funciones fisiológicas de la APP todavía están prácticamente inexploradas.
La APP es una glicoproteína transmembrana muy conservada evolutivamente, cuya expresión en humanos es ubicua y abundante en el sistema nervioso central. En concreto, varios estudios han revelado la existencia de una elevada expresión de esta proteína en el cerebro en desarrollo. Además, la APP se caracteriza por presentar multiples isoformas, una localización subcelular variante y diversos procesamientos proteolíticos asociados (que escinden a esta proteína en varios fragmentos proteicos funcionalmente activos), lo que pone de manifiesto su gran complejidad.
En este proyecto de tesis doctoral hemos analizado los efectos de la APP en los procesos biológicos de proliferación, diferenciación celular y especificación fenotípica, utilizando células madre neurales y organoides cerebrales humanos (derivados de células madre embrionarias y células madre pluripotentes inducidas) como modelos de estudio. Nuestros resultados avalan que la APP juega un papel importante en los procesos de generación de neuronas (neurogénesis) y células gliales (gliogénesis). En concreto, hemos observado que la sobreexpresión de APP promueve la gliogénesis e impide la neurogénesis en células madre neurales humanas, mientras que el silenciamiento de APP provoca efectos opuestos en las mismas (aumento de neurogénesis y descenso de gliogénesis). Igualmente, los resultados obtenidos muestran que el aumento de expresión de APP afecta al desarrollo de los organoides cerebrales, disminuyendo la población de precursores neurales (presentes en las zonas ventriculares) y favoreciendo la diferenciación celular de éstos hacia fenotipos neuronales y gliales. En este sentido, pensamos que la APP promueve un desarrollo precoz y una maduración temprana en los organoides cerebrales humanos. A su vez, a lo largo de esta tesis doctoral, hemos detectado que las variaciones en los niveles de expresión de APP van acompañadas de cambios en la expresión génica y proteica de GSK-3β y β-Catenina, lo que sugiere una estrecha relación entre ambas moléculas y la APP.
Con estos datos podemos concluir que las células madre neurales y los organoides cerebrales humanos son buenos modelos in vitro para el estudio de varios aspectos relacionados con el desarrollo cerebral humano, y que el mantenimiento de unos niveles adecuados de APP durante el neurodesarrollo es imprescindible para la correcta determinación de destino celular. |
|
