| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| TARGETING DENDRITIC CELLS FOR IMMUNOTHERAPY: CANCER VACCINES AND METABOLIC MODULATION | | Autor/a | Heras Murillo, Ignacio | | Departamento | Biomedicina y Biotecnología | | Director/a | Sancho Madrid, David | | Codirector/a | Wculek , Stefanie K. | | Fecha de defensa | 14-07-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Biología Funcional y Biotecnología (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Las células dendríticas (DCs) son células presentadoras de antígenos que, al activarse, estimulan la respuesta de las células T, jugando un papel central en la formación de la respuesta inmune. Así, las terapias basadas en DCs han despertado un gran interés por su potencial terapéutico, particularmente en el contexto de la inmunoterapia contra el cáncer, pero aún no han alcanzado el potencial esperado. El trabajo de esta tesis se centra en dos aspectos de relevancia para la traslación de terapias dirigidas a DCs y para llevarlo a cabo hemos utilizado DCs naturales de ratón como modelo que nos permite estudiar la heterogeneidad de las DC convencionales (cDCs) de la manera más fisiológica.
Para mejorar la eficacia de las vacunas antitumorales basadas en DCs actualmente se están explorando vacunas que utilizan la transferencia adoptiva de DC naturales, en lugar de diferenciadas in vitro, pero la naturaleza de la respuesta inmunitaria anticancerígena desencadenada por diferentes subconjuntos de cDCs y la relevancia de esta inmunoterapia en el contexto de la recurrencia tumoral son poco conocidas. En la primera parte de la tesis hemos utilizado cDC de tipo 1 (cDC1) y cDC2 para generar vacunas, demostrando que la vacunación basada en cDC1s produce una respuesta de células T antitumorales efectoras y de memoria más fuerte, lo que se traduce en un mejor control de los tumores tratados terapéutica y profilácticamente. Además, demostramos que la vacunación con cDC1s de manera adyuvante o neoadyuvante mejora la memoria inmune antitumoral natural, con un particular aumento de la infiltración de células T CD4+ de memoria residentes, lo que se traduce en una supervivencia tumoral completa en un modelo de recurrencia tumoral.
Además, la manipulación de la activación de las DCs es una estrategia interesante para modular la respuesta inmune y la manipulación metabólica es una novedosa táctica para lograrlo. La activación de las DCs requiere una reprogramación metabólica regida por un incremento glucolítico. Sin embargo, la implicación del metabolismo mitocondrial en la activación de las DCs naturales está poco definida y es por tanto una potencial diana terapéutica. En la segunda parte de esta tesis hemos utilizado ratones deficientes para una subunidad del complejo III de la cadena de transporte de electrones (ETC) en las DCs para estudiar la relevancia de la respiración mitocondrial en la función de las cDC1s y cDC2s. Revelamos que la activación y la capacidad de generar una respuesta efectora de células T se ve notablemente afectada en las cDC1s de bazo de ratón con deficiencia del complejo III y solo levemente disminuida en las cDC2s. El deterioro funcional de las cDC1 deficientes en complejo III fue mediado por una desregulación metabólica causada por el bloqueo de la ETC. En particular, se observó un aumento de metabolitos que conducen a la inhibición de demetilasas del ADN. Así, aumentó la metilación del ADN en regiones genómicas caracterizadas por la unión del factor de transcripción PU.1, disminuyendo la expresión de genes relacionados con la activación inmunogénica de DCs incluso antes de la activación y afectando a la capacidad de reaccionar frente a estímulos de las cDC1s.
Los hallazgos de esta tesis resaltan el potencial de la vacunación con cDC1s para el tratamiento de tumores y la prevención de recurrencias y ponen de manifiesto el rol diferencial de la ETC en la activación de las cDC subsets, constituyendo una novedosa diana terapéutica. |
|
