| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| PAPEL DE LA QUINASA LIGADA A INTEGRINAS (ILK) ENDOTELIAL EN EL DESARROLLO DE LA PATOLOGÍA VALVULAR Y LA INSUFICIENCIA CARDÍACA | | Autor/a | Sánchez Esteban, Sandra | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Zaragoza Sánchez, Carlos | | Codirector/a | Saura Redondo, Marta | | Fecha de defensa | 13-07-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Señalización Celular (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Con el aumento de la esperanza de vida las enfermedades cardiovasculares asociadas a la edad han ganado fuerza, posicionándose como la primera causa de muerte en los países desarrollados y afectando al 40% de la población mayor de 65 años. Entre estas destaca la calcificación de la válvula aórtica (CAVD)que es la valvulopatía más frecuente en el mundo occidental. La CAVD un proceso activo de calcificación que causa un engrosamiento de las valvas que conforman la válvula aórtica reduciendo su movilidad y el flujo de sangre a su través. La progresión de la enfermedad es rápida y, si no se procede al remplazo valvular, provoca insuficiencia cardíaca y muerte prematura. Aun así, el riesgo de insuficiencia cardíaca tras la sustitución valvular es muy elevado.
El inicio de la enfermedad se caracteriza por la disfunción del endotelio valvular, la acumulación de lípidos y la inflamación, compartiendo ciertas similitudes con la enfermedad aterosclerótica. Nuestro laboratorio ha demostrado que existe una relación entre la disminución de la expresión endotelial de la quinasa ligada a integrinas (ILK) y el desarrollo de la aterosclerosis tanto en humanos como en un modelo murino. La expresión de ILK disminuye en el endotelio en condiciones pro-inflamatorias, acelerando la aterosclerosis. Además, la expresión de ILK a nivel endotelial previene el desacoplamiento del óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), promoviendo la producción fisiológica de óxido nítrico y regulando la función vasomotora. Con todo esto, es posible plantear que la expresión de ILK puede contribuir al inicio y desarrollo de la calcificación valvular y de la consecuente insuficiencia cardíaca. Además, proponemos a ILK como diana molecular para nuevas estrategias terapéuticas capaces de detener la progresión de estas enfermedades.
Los resultados de esta tesis consiguen asociar por primera vez la disminución de ILK con la enfermedad de la válvula aórtica calcificada, tanto en un modelo de envejecimiento murino como en pacientes. Demostramos el papel de ILK endotelial como factor protector frente al desarrollo de la calcificación de la válvula aórtica y la disfunción microvascular gracias a la generación de un modelo de deleción condicional de ILK específico del endotelio. Además, proponemos un mecanismo por el que la disminución de ILK contribuye al fenotipo observado. Las células endoteliales, en ausencia de ILK, no producen correctamente óxido nítrico provocando estrés oxidativo y nitrosativo. Todo ello desencadena la pérdida del fenotipo endotelial mediada por la transición endotelio-mesénquima promoviendo la transformación osteogénica del endotelio valvular, y el remodelado microvascular en el endotelio coronario que conduce, en etapas posteriores, a una importante pérdida de función cardiaca dando lugar a la insuficiencia cardiaca característica de los estados avanzados de estenosis aórtica. |
|
