| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| NUEVOS BIOMARCADORES PARA LA CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER RENAL | | Autor/a | Alonso Gordoa, Teresa | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | Carrato Mena, Alfredo | | Codirector/a | García Bermejo, María Laura | | Fecha de defensa | 27-10-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | El tratamiento del carcinoma renal de células claras (CCRcc) metastásico basado en la inhibición de la angiogénesis y regulación de la respuesta inmune, ha permitido mejorar, de forma significativa, la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, continúa siendo un gran reto la posibilidad de disponer de una clasificación molecular en la práctica clínica que permita estratificar a los pacientes de forma adecuada y guiar en la decisión terapéutica, así como identificar potenciales dianas que amplíen las opciones de tratamiento.
Por ello, se propone la realización de un estudio integrado del análisis de ADN y ARN, incluyendo ARN no codificante para la estratificación de pacientes con CCRcc metastásico dentro del estudio multicéntrico y retrospectivo PROANG-SOGUG. La población incluida en el mismo fueron pacientes que padecían esta enfermedad y habían sido tratados de forma homogénea con antiangiogénicos de primera línea y no podían haber recibido inmunoterapia a lo largo de su secuencia terapéutica.
Se incluyeron un total de 242 pacientes de los que se disponía de sus datos clínicos demográficos y relacionados con la enfermedad oncológica para su correlación con el estudio molecular. Se dispuso de material histológico de calidad para la realización de DNA-seq, en base a un panel personalizado, de 187 muestras y para el RNA-seq, de 57 muestras.
El análisis integrado identificó dos genes cuyas alteraciones regulaban la expresión de otros genes. Así, mutaciones en VHL se asociaban con la expresión de AGO3 y mutaciones en MPL se asociaban con la expresión de HRNR.
En el análisis por separado de ambas capas biológicas y su correlación con objetivos clínicos, en el DNA-seq se identifica, por un lado, una mayor frecuencia mutacional de los genes CDKN1A, NPM1, IDH1, TSC1 y PBRM1 en el grupo de pacientes de buen pronóstico del IMDC y de los genes KDM5C, KDR y FBXW7 en el grupo de pacientes largos respondedores a antiangiogénicos. Por otro lado, se identifica un conjunto de genes que incluye CHEK2, KDM5C, KRAS, MDM2, PTK2 y BLM y que define un grupo de pacientes de mal pronóstico según el IMDC, pero con claro beneficio al tratamiento antiangiogénico.
En el análisis por separado de RNA-seq se identificaron 3 subgrupos de pacientes que, aunque no diferentes de forma estadísticamente significativa, integraban genes cuya expresión podría ayudar a discriminar un subgrupo molecular en concreto caracterizado por la promoción de la migración e invasión celulares, reprogramación metabólica y asociarse con una menor probabilidad de respuesta antiangiogénicos. Cabría destacar que los genes diferencialmente expresados entre grupos clínicos son diferentes a los encontrados en el análisis de DNA-seq, así como la implicación en esta caracterización del ARN no codificante.
Estos resultados ponen de manifiesto la relevancia de la heterogeneidad tumoral en cáncer renal con predominio de alteraciones indel y regulación epigenética que promueven su desarrollo y progresión. Y cómo esta dificultad en la clasificación del cáncer renal constituye un gran reto para el futuro precisándose estudios dirigidos a este objetivo y que puedan incorporar tecnología avanzada para dilucidar la interrelación entre las diferentes capas biológicas y la clínica del paciente. |
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