| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| IMPLICACIÓN DE LA QUINASA LIGADA A INTEGRINAS (ILK) EN LA DISFUNCIÓN MONOCITARIA Y LAS ALTERACIONES ARTERIALES ASOCIADAS A LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA: DIANA TERAPÉUTICA Y BIOMARCADOR | | Autor/a | Campillo de Blas, Sofía | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | Rodríguez Puyol, Diego | | Codirector/a | Calleros Basilio, Laura | | Fecha de defensa | 05-04-2024 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | Sí | | Resumen | La enfermedad renal crónica (ERC) es un gran problema de salud a nivel mundial debido a su alta prevalencia y su asociación con un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en esta población. El daño vascular que presentan los pacientes con ERC se inicia por la disfunción endotelial y la activación de monocitos debido, entre otras causas, a la uremia. Numerosos estudios han identificado a las toxinas urémicas, en especial a las unidas a proteínas, como el p-cresil sulfato y el indoxil sulfato, que no pueden ser eliminadas por los métodos de diálisis convencional, como agentes patogénicos asociados con la mortalidad cardiovascular de pacientes con ERC. Además, uno de los grandes problemas de la ERC es que sus primeras etapas son asintomáticas y el diagnóstico se realiza una vez la enfermedad ya está establecida, por lo que el estudio de nuevos biomarcadores podría prevenir el desarrollo y la progresión tanto de la ERC como de sus daños asociados mediante tratamientos precoces. La quinasa ligada a integrinas (ILK) es un componente clave del complejo de señalización de integrinas que funciona como una molécula de andamiaje intracelular y como una pseudoquinasa regulando numerosos procesos celulares, como la proliferación, la migración y la supervivencia celular, a través de una gran variedad de vías de señalización. En el riñón, ILK se ha identificado como un mediador crítico de mecanismos relacionados con la progresión de la ERC, como la inflamación y la fibrosis. Además, se ha visto que es esencial tanto para el mantenimiento de la integridad vascular y endotelial como para la regulación del reclutamiento y la adhesión de leucocitos al endotelio vascular tras el daño tisular. El objetivo de esta tesis fue determinar la implicación de ILK en los procesos fisiopatológicos de las alteraciones vasculares asociadas a la ERC desde dos perspectivas: como diana terapéutica en monocitos y aorta, para investigar nuevas formas de prevenir el desarrollo y la progresión de las alteraciones vasculares asociadas a la ERC, y como biomarcador en células mononucleares circulantes, para buscar una posible nueva forma de diagnóstico tanto de la ERC como de los daños tisulares renales y vasculares asociados.
En el estudio de ILK como diana terapéutica en monocitos, se exploraron los mecanismos involucrados en el proceso de extravasación de monocitos en condiciones de exposición a toxinas urémicas. El tratamiento con p-cresol o p-cresil sulfato e indoxil sulfato indujo la adhesión, la degradación de la matriz extracelular y la migración invasiva de los monocitos mediante la formación de podosomas de manera dependiente de la vía de señalización ILK/AKT. Por lo tanto, el mantenimiento de niveles bajos de la actividad quinasa de ILK podría ser una potencial estrategia terapéutica en la prevención de las alteraciones vasculares causadas por la disfunción monocitaria inducida por la uremia en la ERC. En el estudio de ILK como diana terapéutica en el tejido aórtico, se investigaron los procesos patogénicos involucrados en las alteraciones en las aortas de un modelo experimental de ERC y en células de músculo liso vascular en condiciones de exposición a toxinas urémicas. En el tejido aórtico del modelo experimental, la expresión de ILK aumentaba a la vez que progresaba la ERC y este incremento del contenido de ILK se correlacionó con la expresión de diferentes moléculas consideradas marcadores de daño en la aorta, mientras que su deleción previno la progresión de la fibrosis y la inflamación vascular. Además, su actividad quinasa pareció estar implicada en la producción de fibrosis en las células de músculo liso vascular. Por lo tanto, ILK podría ser una potencial diana terapéutica para la prevención de las alteraciones arteriales producidas durante la ERC. En el estudio de ILK como biomarcador en células mononucleares circulantes, se exploró su capacidad de reflejar la función renal y los daños tisulares renales y vasculares en un modelo experimental y se analizó su expresión en muestras de pacientes con ERC. En el modelo experimental, el contenido de ILK en las células mononucleares circulantes correlacionó directamente con la función renal y con el contenido de ILK y de marcadores de fibrosis e inflamación en riñones y aortas, lo que sugirió que el contenido de ILK en las células mononucleares circulantes refleja bastante bien los cambios patológicos que se producen a nivel renal y vascular en la ERC. En las muestras humanas, la expresión de ILK aumentó en las células mononucleares circulantes de pacientes con ERC en comparación con los controles, sugiriendo que la detección de ILK en estas células podría ser un indicador diagnóstico útil de la ERC ya establecida.
En conclusión, ILK está implicada en la disfunción monocitaria y las alteraciones arteriales asociadas a la ERC, por lo que podría ser una potencial diana terapéutica y un buen biomarcador de diagnóstico de la ERC y de pronóstico de los daños tisulares renales y vasculares en la ERC. |
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