| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| SÍNTESIS DE AZAHETEROCICLOS: APLICABILIDAD EN LA ENFERMEDAD RENAL COMO INHIBIDORES DE NIK Y CALPAÍNAS | | Autor/a | Maqueda Zelaya, Francisco | | Departamento | Química Orgánica y Química Inorgánica | | Director/a | Vaquero López, Juan José | | Codirector/a | Aceña Bonilla, José Luis | | Fecha de defensa | 12-01-2024 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Química Médica (RD 99/2011) | | Mención internacional | Sí | | Resumen | La enfermedad renal crónica (ERC) es una enfermedad cuyo único tratamiento es el trasplante o la diálisis de por vida. La ERC afecta a alrededor de un 10% de la población mundial, pero las predicciones la sitúan como la segunda causa de mortalidad en España para el año 2040. Es, por tanto, un problema de salud pública por el elevado coste que supone para los sistemas sanitarios. En este contexto, se hace necesario el desarrollo de nuevos fármacos que ralenticen o contrarresten el desarrollo de esta enfermedad. En esta Tesis Doctoral, se aborda el estudio de nuevas dianas terapéuticas relacionadas con la ERC como las calpaínas y NIK. A partir de las investigaciones de nuestro grupo de investigación, se han desarrollado sendos estudios de relación estructura-actividad mediante la síntesis de una batería de compuestos con distintas sustituciones, para comprobar el efecto de estas modificaciones en la actividad de estas enzimas. Así, para el estudio de las calpaínas, se ha diseñado una familia de compuestos mediante una estrategia de rigidificación de los inhibidores anteriormente sintetizados por este grupo, y a continuación, se ha procedido a la optimización de la ruta sintética para su obtención. De esta manera, se han sintetizado 17 compuestos basados en la estructura de 2-metilbenzimidazol unido a un fragmento de indol, sobre el que se han incluido sustituyentes electroatractores y electrodonadores. Estos compuestos han sido estudiados en ensayos biológicos, demostrando su capacidad inhibitoria sobre la actividad de las calpaínas. Por otro lado, en el estudio de nuevos moduladores de NIK basados en la estructura de imidazolona, que estudios previos habían demostrado que producía la inhibición de esta enzima. De esta forma, se ha sintetizado una serie de 32 compuestos modificando diferentes dominios de la estructura. De estas moléculas, se ha empleado el compuesto que incluye un anillo de piridina en ensayos in vivo en modelos murinos de la enfermedad, demostrando que produce un efecto protector sobre el riñón. Por último, en base a la experiencia del grupo en el estudio del reactivo tosilmetilisonitrilo (TosMIC), se ha realizado un estudio de la reactividad de nuevos derivados de este compuesto para la síntesis de azaheterociclos, estructuras que poseen un alto potencial farmacológico. Así, durante este estudio, se ha obtenido una nueva estructura de 4-alcoxi-1,2,3-benzotriazinas, de la que se ha realizado la optimización de la reacción de ciclación a partir del derivado de TosMIC y el alcóxido generado in situ, además del estudio de la generalidad de la reacción, así como su aplicación a la síntesis de otros azaheterociclos como las quinazolinas, mediante reacciones de Diels-Alder con demanda electrónica inversa. |
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