| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| SÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS BICÍCLICOS Y PEPTIDOMIMÉTICOS CONFORMACIONALMENTE RESTRINGIDOS DERIVADOS DE PROLINA Y ÁCIDO PIPECÓLICO | | Autor/a | González Molina, Álvaro | | Departamento | Química Orgánica y Química Inorgánica | | Director/a | Vaquero López, Juan José | | Codirector/a | Aceña Bonilla, José Luis | | Fecha de defensa | 12-04-2024 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Química Médica (RD 99/2011) | | Mención internacional | Sí | | Resumen | Debido al descubrimiento de las propiedades biológicas de los péptidos y el papel que juegan en la regulación metabólica, los péptidos han atraído un mayor interés en las últimas décadas como candidatos a fármacos.
Los fármacos basados en péptidos tienen una serie de ventajas comparadas con las moléculas pequeñas, como mayor especificidad y solubilidad, una menor toxicidad, una mayor solubilidad y la posibilidad de la disrupción de interacciones proteína-proteína. Sin embargo, tienen poca estabilidad metabólica a proteasas, no suelen ser capaces de atravesar membranas celulares y en ocasiones es complicado que puedan adoptar la conformación secundaria bioactiva. Para vencer estos inconvenientes, se está haciendo un gran esfuerzo para sintetizar los llamados peptidomiméticos.
Los peptidomiméticos son pequeñas moléculas que mimetizan péptidos naturales con propiedades farmacológicas optimizadas. Uno de las modificaciones más comunes es el empleo de aminoácidos conformacionalmente restringidos, como aminoácidos cuaternarios, tanco acíclicos como cíclicos.
En este contexto, se propuso una metodología para la síntesis de dos familias de de aminoácidos bicíclicos cuaternarios derivados de ácido pipecólico y prolina, basada en la alquilación de iminolactonas quirales y reacciones de metátesis tándem como pasos clave. De esta manera, se han sintetizado dos aminoácidos [4.m.0] bicíclicos, uno de ellos no descrito previamente. Por otra parte, la ruta sintética tuvo que ser modificada para la síntesis de aminoácidos [4.3.1] bicíclicos, habiéndose obtenido un aminoácido cíclico no descrito que podría ser un intermedio prometedor para la síntesis del aminoácido bicíclico propuesto.
El desarrollo de miméticos de giros-β representa una estrategia prometedora para el descubrimiento de fármacos, puesto que los giros-β están implicados en procesos de reconocimiento molecular y en interacciones proteína-proteína y proteína-ligando. Sin embargo, resulta complicado conferir al mimético la conformación deseada de giro-β, aunque la incorporación de elementos de restricción conformacional como β-aminoácidos o aminoácidos cíclicos y bicíclicos puede ser de gran ayuda. Los giros-β están estabilizados por un enlace de hidrógeno intramolecular que forma un ciclo de 10 eslabones. Para la determinación de esta interacción se emplean diferentes técnicas, como estudios de resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) , difracción de rayos X o estudios computacionales. Por otra parte, los retropéptidos parcialmente modificados y los péptidos retro-inverso constituyen dos tipos importantes de peptidomiméticos que han demostrado su potencial farmacológico.
Como consecuencia, se ha sintetizado un pequeño conjunto de retropéptidos cíclicos parcialmente modificados variando el tamaño de anillo, la configuración de las cadenas laterales y la longitud de sus extremos C-terminales. Los estudios conformacionales para determinar la presencia de un enlace de hidrógeno intramolecular y así concluir si podían actuar como miméticos de giros de tipo β dieron resultados contradictorios entre los estudios de 1H-RMN y métodos computacionales para dos retropéptidos, mientras que se necesitan estudios adicionales para dichos compuestos y tres análogos más.
La leishmaniasis constituye una amenaza no sólo para los países de bajos recursos sino también para los llamados desarrollados. Los tratamientos actuales carecen de efectividad y presentan algunos efectos secundarios graves. Algunos estudios recientes han afirmado que la tripanotión reductasa es una diana potencial para esta enfermedad, debido a su papel crítico en la homeostasis del parásito Leishmania. Debido a que su sitio de unión es amplio y sin rasgos distintivos, algunas aproximaciones nuevas como los PROTACs surgen como estrategia prometedora para tratar la leishmaniasis. En el capítulo final de esta Tesis Doctoral se discuten los resultados obtenidos durante la estancia predoctoral en la Universidad de Bolonia bajo la supervisión de la Prof. Maria Laura Bolognesi, relativos al diseño y síntesis de nuevos PROTACs para tratar esta enfermedad. |
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