| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| DESIGN AND STUDY OF NOVEL REACTIVITIES OF ALKYNYLAZOBENZENES | | Autor/a | Mañas Hernández, Clara | | Departamento | Química Orgánica y Química Inorgánica | | Director/a | Merino Marcos, Estíbaliz | | Fecha de defensa | 04-04-2024 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Química Médica (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Los heterociclos nitrogenados constituyen una clase de compuestos de gran importancia debido a sus propiedades y aplicaciones. Estos compuestos, desempeñan un papel fundamental en el campo de las ciencias de la vida, ya que están presentes en una gran cantidad de productos naturales la mayoría de los cuales tienen actividad biológica. Además, su capacidad para establecer interacciones intermoleculares permite que los heterociclos nitrogenados se unan con gran afinidad a varios enzimas y receptores biológicos, presentando así actividades anticancerígenas, antibióticas, antifúngicas, anti-VIH, antipalúdicas y antihipertensivas, entre otras. Dado este escenario, se han ideado una multitud de estrategias sintéticas para la síntesis de estos heterociclos ricos en electrones, siendo una de las más prevalentes la 1,2-heterodifuncionalización de alquinos.
Por otro lado, los azobencenos son moléculas que desempeñan un papel central tanto en las ciencias fundamentales como en las aplicadas. Desde su descubrimiento en 1834, se han utilizado en diversos campos como la medicina, textiles, alimentos, cosméticos, así como en energía y fotónica. Hoy en día, el estudio de sus aplicaciones se basa principalmente en la fotoisomerización trans-cis y a su fotostabilidad. Estudios recientes han destacado el potencial de estos cromóforos en aplicaciones que incluyen la fotofarmacología, adhesivos inteligentes o sistemas biodegradables. A pesar de la expansión continua del estudio de las aplicaciones de los azobencenos debido a su fotoisomerización, la investigación sobre estos compuestos como intermediarios sintéticos en reacciones mediadas por luz visible para producir moléculas complejas es limitada. La mayoría de las reacciones fotoquímicas que involucran azobencenos se centran en la isomerización trans-cis de estos compuestos, a menudo descuidando su potencial bajo condiciones de luz visible. Además, la mayoría de estos ejemplos solo implican la modificación del enlace N=N sin generar ningún nuevo armazón como los heterociclos que contienen nitrógeno.
La combinación de la 1,2-heterodifuncionalización de alquinos, azobencenos y fotocatálisis ofrece una oportunidad para explorar métodos nuevos y eficientes para sintetizar heterociclos nitrogenados. En este contexto, esta Tesis Doctoral se centrará en desarrollar métodos sintéticos para obtener heterociclos nitrogenados a partir de orto-alquinilazobencenos.
La síntesis de los orto-alquinilazobencenos se llevó a cabo mediante dos metodologías diferentes. La primera vía sintética involucra la oxidación de una anilina, la posterior reacción de Mills con una 2-yodoanilina y un acoplamiento final de Sonogashira con un alquino terminal. La segunda ruta sintética implica una reacción de acoplamiento de azo y un acoplamiento de Sonogashira con un alquino terminal. Una vez sintetizados los sustratos, se realizó su caracterización y el estudio de su isomerización.
Con los orto-alquinilazobencenos deseados, se llevó a cabo el estudio de su fotoreactividad. En primer lugar, se sintetizó con éxito un grupo de 3-alquenil-2H-indazoles mediante irradiación con luz visible utilizando catalizadores de oro y rutenio. Sin embargo, durante el proceso de optimización y experimentos de control para la reacción fotocatalizada, se vislumbró la posibilidad de sintetizar las mismas moléculas en condiciones de oscuridad. Como resultado, se desarrolló una segunda metodología que involucra el óxido de cobre como catalizador. En total, se sintetizó una familia de 27 3-alquenil-2H-indazoles con rendimientos que oscilan entre moderados y excelentes. Además, también se exploró la derivatización de cuatro de estos 3-alquenil-2H-indazoles para resaltar su versatilidad sintética y ampliar el rango de compuestos.
Después de explorar la ciclización intramolecular de nuestros sustratos, se estudió la reacción intermolecular con un nucleófilo. La ciclación de orto-alquinilazobencenos fue exclusivamente promovida por la irradiación con luz visible en presencia de MeOH y ausencia de un catalizador. En un solo paso de reacción, se formaron dos nuevos enlaces C-heteroátomo con una economía atómica perfecta, obteniendo los correspondientes 2H-indazoles con rendimientos excelentes. Alentados por estos resultados, se emprendió una exploración exhaustiva de varios alcoholes, incluyendo dos derivados de productos naturales, que resaltaron la versatilidad de la nueva metodología. La amplia aplicabilidad de esta transformación se demostró también con otros nucleófilos. Además, se llevaron a cabo varias modificaciones de los 2H-indazoles sintetizados para mostrar su versatilidad sintética y ampliar el rango de compuestos dentro de esta familia. En total, se sintetizó un conjunto de 57 2H-indazoles con rendimientos de moderados a cuantitativos.
Finalmente, se llevó a cabo con éxito la síntesis regioselectiva de indolo[1,2-b]indazoles e indazolo[2,3-a]quinolinas a partir de los correspondientes orto-alquinilazobencenos. En el primer caso, se utilizó un fotocatalizador de irido, obteniendo rendimientos de moderados a muy buenos para una amplia variedad de indolo[1,2-b]indazoles, ofreciendo una metodología innovadora para la síntesis directa de estos compuestos, sin la necesidad de aislar previamente el indol o indazol correspondiente.
En el segundo caso, se llevó a cabo la síntesis de un conjunto de indazolo[2,3-a]quinolinas, aunque presentó varios desafíos. El último paso del mecanismo de reacción, que consiste en la deshidrogenación de las correspondientes 5,6-dihidroindazolo[2,3-a]quinolinas, no fue completo, resultando en una mezcla de las 5,6-dihidroindazolo[2,3-a]quinolinas y las indazolo[2,3-a]quinolinas deseadas. Este problema se solucionó añadiendo un anillo aromático adicional en la posición 5 de las indazolo[2,3-a]quinolinas, lo que permitió su aislamiento con rendimientos moderados. |
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