| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| ESTUDIO DEL IMPACTO GENÓMICO, CLÍNICO Y PRONÓSTICO DE LA PÉRDIDA HOMOCIGOTA Y/O HETEROCIGOTA DEL GEN BRCA2 A NIVEL SOMÁTICO EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA ESPORÁDICO LOCALIZADO DE RIESGO INTERMEDIO Y ALTO TRATADO CON PRÓSTATECTOMÍA RADICAL | | Autor/a | Fernández Conejo, Guillermo | | Departamento | Cirugía Ciencias Médicas y Sociales | | Director/a | Burgos Revilla, Francisco Javier | | Directores/as | Llorente Abarca, Carlos; Olmos Hidalgo, David | | Fecha de defensa | 19-06-2026 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Introducción. El cáncer de próstata (CP) es el segundo tumor más frecuente en varones a nivel mundial, con más de un millón de casos nuevos anuales y más de 350 000 muertes al año, siendo uno de los tumores más prevalentes en varones. Aunque la mayoría de los CP localizados son curables con cirugía o radioterapia, un subgrupo de pacientes de riesgo intermedio-alto desarrolla recidiva y progresión a pesar del tratamiento radical. En la era de la medicina de precisión, la caracterización genómica somática del tumor primario abre la posibilidad de identificar biomarcadores pronósticos que permitan estratificar el riesgo y personalizar el tratamiento. Las alteraciones en genes de la recombinación homóloga (HRR), particularmente en BRCA1/2, han emergido como marcadores relevantes en CP metastásico, pero su papel pronóstico en la enfermedad localizada permanece insuficientemente estudiado, aunque apuntan a dotar de un peor pronóstico en caso de tenerlas.
Material y método. El estudio MUSOPRO es un estudio de cohorte observacional retrospectivo con seguimiento prospectivo y multicéntrico que incluyó pacientes con CP de riesgo intermedio-alto o alto según la clasificación de D´Amico, tratados mediante prostatectomía radical entre 2010 y 2014 en el Hospital Ramón y Cajal y el Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Se analizaron muestras tumorales en tejido fijado en formol e incluido en parafina, a partir de las cuales se realizó extracción de ADN y secuenciación de 42 genes con relevancia en CP. Se recogieron variables clínicas, anatomopatológicas y de seguimiento hasta mayo de 2024. Los eventos principales analizados fueron fallo al tratamiento (recidiva bioquímica o persistencia de PSA), recidiva locorregional, progresión metastásica y supervivencia global. Se realizaron análisis de supervivencia mediante curvas de Kaplan-Meier y modelos de regresión de Cox uni y multivariables. Se observaron además las correlaciones entre las mutaciones.
Resultados. Tras excluir 14 casos por calidad insuficiente de muestra, se analizaron 143 pacientes con una mediana de seguimiento de 10,47 años. El 50,3 % presentó estadio patológico pT3–pT4 y el 51,7 % márgenes quirúrgicos positivos. Se identificaron 157 alteraciones patogénicas en el 57,3 % de los pacientes. Las mutaciones en genes HRR estuvieron presentes en el 22 % de los casos, y las alteraciones en BRCA1/2 en el 7 %. Las mutaciones en PTEN/PI3K y TP53 fueron las más frecuentes fuera de la vía HRR (25,6 % y 19,3 %, respectivamente). Los pacientes con mutaciones en BRCA1/2 mostraron un Grado de Gleason significativamente más agresivo en la pieza quirúrgica. En el análisis multivariable, la presencia de mutación en BRCA1/2 fue el factor pronóstico más potente para fallo al tratamiento (HR 4,45; IC95%: 1,91–10,38; p<0,001) y para progresión metastásica (HR 3,58; IC95%: 1,19–10,76; p=0,023). Las mutaciones en genes HRR no-BRCA también se asociaron de forma independiente al fallo al tratamiento (HR 1,86; IC95%: 1,01–3,44; p=0,046). Únicamente se observó correlación significativa y positiva entre las mutaciones de BRCA1/2 y RB1.
Conclusión. Las alteraciones somáticas en BRCA1/2 constituyen un factor pronóstico independiente de fallo al tratamiento y progresión metastásica en el CP localizado de riesgo intermedio-alto tratado con prostatectomía radical. Estos hallazgos apoyan la incorporación del análisis genómico somático en el estadiaje y la toma de decisiones terapéuticas en este contexto clínico, y abren la puerta al estudio de terapias dirigidas en estadios más precoces de la enfermedad. |
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