| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| IMPORTANCIA DEL PAPEL DEL ESTRÉS OXIDATIVO Y EL INFLAMOSOMA EN LA PERDIDAD DE BIENESTAR MATERNO-FETAL EN LA PREECLAMPSIA: UN ESTUDIO HISTOPATOLOGICO | | Autor/a | García Puente de Mesa, Luis María | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | Ortega Núñez, Miguel Ángel | | Codirector/a | Buján Varela, María Julia Araceli | | Fecha de defensa | 16-07-2024 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | La preeclampsia, un trastorno hipertensivo importante durante el embarazo, representa una amenaza considerable para el bienestar materno y fetal, comúnmente identificado por presión arterial elevada y proteinuria. Esta afección se estratifica en preeclampsia de inicio temprano (EO-PE) y de inicio tardío (LO-PE), donde la LO-PE exhibe una mayor prevalencia a pesar de su presentación clínica comparativamente menos grave. La placenta juega un papel fundamental en la patogénesis de ambos tipos de preeclampsia. A pesar de que se han centrado más estudios en este órgano en mujeres con EO-PE, el estudio de las alteraciones placentarias asociadas con LOPE aún está lejos de estar completamente descubierto. La evidencia emergente sugiere que el aumento de la inflamación y el estrés oxidativo dentro de la placenta podrían contribuir a la patogénesis de diversas complicaciones obstétricas como LO-PE, junto con otros mecanismos menos estudiados como la autofagia, la peroxidación lipídica y la ferroptosis. Para profundizar en la caracterización de estos cambios, exploramos la expresión genética y proteica de varios marcadores inflamatorios, autofágicos, de estrés oxidativo, peroxidación lipídica y ferroptosis mediante el uso de RT-qPCR e inmunohistoquímica, respectivamente. En primer lugar, estudiamos el posible papel patogénico del inflamasoma NLRP3 en el tejido placentario de mujeres con LO-PE. Se evaluaron los perfiles de expresión de genes y proteínas de componentes clave asociados con las vías canónicas y no canónicas del inflamasoma NLRP3 en muestras de tejido placentario obtenidas de mujeres diagnosticadas con LO-PE (n = 68). Nuestro análisis reveló una marcada elevación en los niveles de expresión de NLRP3, ASC, caspasa 1, caspasa 5, caspasa 8, interleucina 1β e interleucina 18 en las placentas de mujeres que experimentan LO-PE en comparación con embarazos normales (n = 43). Estos hallazgos sugieren un papel fisiopatológico potencial del inflamasoma NLRP3 en la progresión de LO-PE, lo que subraya la importancia de comprender las vías inflamatorias en este trastorno gestacional. Paralelamente, exploramos la participación de la autofagia, un proceso celular crucial implicado en el mantenimiento de la homeostasis celular. , en la fisiopatología de LO-PE. Mediante un examen meticuloso utilizando RT-qPCR y técnicas de inmunohistoquímica, evaluamos los niveles de expresión de varios marcadores autofágicos en vellosidades coriónicas de tejidos placentarios de mujeres con LO-PE. Nuestro análisis reveló distintos patrones de expresión, incluida una disminución significativa en la expresión de NUP62 y un aumento notable en las expresiones de genes y proteínas de ULK1, ATG9A, LC3, ATG5, STX-17 y LAMP-1 en las placentas de mujeres afectadas por LO- PE en comparación con embarazos de control sanos. La señalización aberrante de estos marcadores moleculares ilumina la compleja fisiopatología y sugiere biomarcadores prometedores para el tratamiento clínico de estos pacientes.
Finalmente, nuestra investigación se extendió al examen de marcadores indicativos de estrés oxidativo, ferroptosis y vías de peroxidación lipídica en muestras de tejido placentario de mujeres con LO-PE. Identificamos la regulación positiva de moléculas específicas como NADPH oxidasa 1 (NOX-1), NADPH oxidasa 2 (NOX-2), proteína receptora de transferrina 1 (TFRC), araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX-5), acil-CoA sintetasa larga -miembro de la familia de cadena 4 (ACSL-4), glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y malondialdehído (MDA) en mujeres afectadas por LO-PE en comparación con controles sanos. Además, observamos un aumento de la deposición de tejido férrico (Fe3+) en muestras placentarias teñidas con perlas de azul de Prusia, todos estos signos evidencian un estrés oxidativo elevado, peroxidación lipídica y ferroptosis en LO-PE.
En general, nuestros hallazgos resaltan la compleja interacción entre las vías inflamatorias, la desregulación de la autofagia, el estrés oxidativo y los procesos relacionados en la fisiopatología de LO-PE, ofreciendo conocimientos potenciales sobre nuevos objetivos terapéuticos y estrategias de manejo clínico para esta afección. |
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