| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO. CORRELACIÓN CLINICO-PATOLÓGICA | | Autor/a | Moreno Moreno, Esther | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | Pérez Mies, Belén | | Codirector/a | Palacios Calvo, José | | Fecha de defensa | 29-01-2025 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | El cáncer de endometrio (CE) es la neoplasia maligna más frecuente del tracto genital femenino. La categorización morfológica clásica en los subtipos I y II no refleja la heterogeneidad del CE. Actualmente, se integra el tipo histológico con la reciente clasificación molecular subrogada del CE que incluye 4 grupos, de alto valor pronóstico y con hallazgos clínico-patológicos distintivos: grupo POLE o POLEmut, pérdida de proteínas reparadoras o Mismatch repair deficient (MMRd), patrón mutado de p53 o p53-abnormal (p53abn) y subtipo molecular no específico (NSMP).
El CE muestra una supervivencia global relativamente buena, sobre todo los CE de bajo grado (CEBG) en estadio precoz. Sin embargo, existen casos dentro de este subgrupo que experimentan recaídas. Existen factores clínico-patológicos clásicos predictivos del riesgo de recidiva, como pueden ser el estadio o la invasión linfovascular (ILV) entre otros, pero recientemente se están buscando otros parámetros moleculares que permitan predecir el riesgo y ajustar mejor el tratamiento. Por otro lado, los CE de alto grado (CEAG) son tumores más agresivos, con frecuentes mutaciones en genes de mal pronóstico, como TP53.
Los objetivos del presente trabajo son determinar los factores pronósticos clínico-patológicos y moleculares en CE de bajo y alto grado, así como analizar las alteraciones moleculares de aquellos casos que han experimentado recidiva y detectar posibles genes relacionados con progresión. Para ello se han diseñado dos series: 1) serie de casos y controles constituida por CEBG en estadio precoz y 2) serie consecutiva de CEAG en cualquier estadio tumoral.
Se han revisado las características clínicas y anatomopatológicas de ambas series, además de haber realizado estudios inmunohistoquímicos (IHQ) de MMR, p53, ARID1A, HER-2, etc. y moleculares, que incluyen estudio de amplificación de MDM4 y HER-2/neu mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), estudio de mutaciones de POLE y CTNNB1 mediante técnica de Sanger y estudio de metilación de promotor de MLH1 mediante una técnica de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) específica de metilación (MS-PCR). Se ha realizado Next-Generation Sequencing (NGS) en tumores de ambas series que han recaído, caracterizando tanto el tumor primario como la recaída.
En la serie 1, la profundidad de invasión o la ILV se han relacionado con recidiva tumoral, a las que se añade la necrosis tumoral como factor predictor de recaída y el tamaño tumoral dentro del grupo molecular NSMP. En contra de otros estudios, la obesidad ha mostrado un papel protector de recaída. En cuanto al microambiente tumoral, la presencia de linfocitos intraepiteliales es un factor protector. Las mutaciones de CTNNB1, la pérdida de ARID1A o la metilación del promotor de MLH1 no se han relacionado con recaída. Sin embargo, la amplificación de MDM4 ha presentado una asociación estadísticamente significativa con presentar recaída en análisis uni y multivariable, siendo especialmente relevante en el grupo NSMP donde multiplica el riesgo por 25.
Tras estudio de secuenciación, las mutaciones más frecuentes encontradas en tumor primario y recidiva han sido las de PTEN (86,6%), PIK3R1 (66,6%), ARID1A (60%) y PIK3CA (60%). No se ha detectado un patrón mutacional específico de recidiva, siendo frecuentes las mutaciones adquiridas en PIK3CA o PTEN, CHD4 y ESR1. El grupo molecular subrogado MMRd es el que con más frecuencia mostró mutaciones adicionales. Cuatro pacientes exhibieron evolución morfológica a CEAG en las recidivas, una de ellas tras un proceso de desdiferenciación en el contexto de pérdida de SMARCA2. Finalmente, dos pacientes experimentaron cambio de subtipo molecular NSMP a MMRd en las recaídas, pudiendo beneficiarse de terapias dirigidas.
En la serie 2, los tipos histológicos más frecuentes han sido el seroso (CES) y el endometrioide de alto grado (CEE G3) que asocian con frecuencia ILV o necrosis tumor. Los CES han mostrado peor supervivencia libre de progresión que los CEE G3, no así cuando se ajusta por presencia de ILV o en casos clasificados dentro del grupo de riesgo alto. Los CES (todos p53abn) han presentado peor pronóstico que los CEE G3 p53abn, no habiendo diferencias entre los CEE G3 p53abn y los p53 wild-type. En esta serie, se ha observado una tasa de amplificación de MDM4 en el 20,7% de los casos, predominando los casos p53abn y amplificación de HER-2/neu en el 8,5%, todos pertenecientes al grupo p53abn.
Las mutaciones más frecuentes encontradas en tumor primario y recidiva han sido las de TP53 (66,6%), PIK3R1 (44,4%) y PTEN (33,3%). En general, se trata de un menor número de alteraciones genéticas en comparación con la serie de bajo grado, probablemente en relación a una baja frecuencia mutacional o a la posible presencia de alteraciones cromosómicas no analizadas en el panel de NGS. No se han detectado cambio de subtipo molecular en las recaídas. |
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