| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| CÁNCER COLORRECTAL: CLASIFICACIÓN MOLECULAR SUBROGADA A INMUNOHISTOQUÍMICA Y ESTADIAJE MOLECULAR MEDIANTE MÉTODO OSNA. IMPLICACIONES PRONÓSTICAS. | | Autor/a | Romo Navarro, Ángel | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Ruiz Martín, Juan | | Fecha de depósito | 24-05-2025 | | Periodo de exposición pública | 25 de mayo a 9 de junio de 2025 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | El cáncer colorrectal es una de las neoplasias con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial. En España, fue el tumor maligno más frecuentemente diagnosticado en el año 2023.
En la actualidad, se emplea el sistema pTNM para su estadificación, siendo el estudio de la afectación de los ganglios linfáticos mediante hematoxilina-eosina uno de los factores pronósticos más importantes.
Además de dicho sistema, se han definido 4 clases moleculares de consenso (CMS) que aportan datos adicionales al pronóstico y tratamiento de estas neoplasias: CMS1-inmune, CMS2-canónico, CMS3-metabólico y CMS4-mesenquimal. Han surgido algunos intentos de trasladar esta clasificación molecular a la práctica clínica diaria mediante modelos subrogados con técnicas de inmunohistoquímica.
Por otra parte, ha habido intentos de mejorar la precisión de la estadificación ganglionar mediante el estudio de carga tumoral ganglionar detectada con el método OSNA.
Ante estas situaciones nos planteamos la siguiente hipótesis: El estudio molecular del cáncer colorrectal añade valor pronóstico al estadiaje convencional; existiendo sistemas basados en el tumor primario (clasificaciones moleculares) o en el análisis ganglionar (método OSNA) que pueden ofrecer información pronóstica relevante para el manejo terapéutico de los pacientes con cáncer colorrectal.
Para comprobarla se han seleccionado 2 cohortes de pacientes:
- Una cohorte retrospectiva de 347 pacientes con cáncer colorrectal, con biopsia diagnóstica y pieza quirúrgica, sobre la que se estudió un modelo de clasificación molecular subrogada a inmunohistoquímica que empleó las proteínas reparadoras de ADN como marcador para identificar a los CMS1, el porcentaje estromal para los CMS4 y el índice proliferativo medido con Ki67 para diferenciar entre los CMS2 y los CMS3.
- Una cohorte prospectiva de 22 pacientes sobre la que se estudió el estadiaje ganglionar con impronta citológica para CK19, la carga tumoral total del ganglio linfático analizado en su totalidad mediante OSNA y la relación de dicha carga tumoral total con los subtipos subrogados descritos previamente.
El nuevo modelo diferenció bien el pronóstico de las 4 clases subrogadas, con unas supervivencias cáncer-específica a 15 años de los CMS1 del 77,1%, de los CMS2 del 68,9%, de los CMS3 del 57,1% y de los CMS4 del 6,2%. El CMS4 fue el único que mostró diferencias significativas con todos los demás grupos, independientemente del estadio tumoral y de la adyuvancia en el análisis estratificado.
Este modelo presentó además capacidades de discriminación de clases similares a otros descritos en la literatura, así como una buena concordancia entre las piezas de resección quirúrgica y sus correspondientes biopsias diagnósticas (índice kappa ponderado = 0,708; p<0,001). También se obtuvo una concordancia interobservador moderada en el análisis de 60 casos por 6 patólogos en distintos momentos profesionales (índice kappa de Fleiss = 0,557; p<0,001).
Se estudió la relación de los CMS obtenidos con multitud de parámetros clínico-patológicos candidatos a factores pronósticos.
En el análisis bivariante, sólo se encontró asociación estadísticamente significativa del CMS4 con un budding tumoral de alto grado (p=0,027), ambos fenómenos relacionados con la transición epitelio-mesénquima.
En el análisis multivariante, fueron factores de mayor riesgo de éxitus por cáncer estadísticamente significativos el estadio tumoral pTNM (p=0,036), la CMS propuesta (p<0,001), la invasión linfática (p=0,036) y un budding tumoral de alto grado (p=0,009), siendo factores de menor riesgo el tratamiento adyuvante (p<0,001).
En el análisis ganglionar total mediante OSNA, no se encontró relación estadísticamente significativa entre la CMS y la carga tumoral total (p=0,233). Se observó una media de supervivencia libre de enfermedad en los OSNA negativos de 49,6 meses, frente a una media en los OSNA positivos de 38,5 meses, sin alcanzar la significación estadística (p=0,084).
El presente trabajo de tesis doctoral ha generado las siguientes conclusiones:
PRIMERA. La caracterización fenotípica de piezas de resección de adenocarcinoma colorrectal, empleando como marcadores subrogados de clasificación molecular proteínas reparadoras de ADN, porcentaje estromal y ki67, diferencia 4 subgrupos pronósticos. El CMS1-inmune presenta el mejor pronóstico. El CMS2-canónico y el CMS3-metabólico presentan un pronóstico intermedio. El CMS4-mesenquimal presenta un marcado peor pronóstico, independientemente del estadio tumoral (II ó III) y de la adyuvancia tradicional.
SEGUNDA. El modelo propuesto es muy similar a otros modelos subrogados descritos en la literatura, como el modelo Roseweir, que se ha validado en una cohorte retrospectiva independiente. La principal ventaja con respecto a dicho modelo es que las variables subrogadas propuestas en este modelo pueden valorarse en la biopsia diagnóstica.
TERCERA. La concordancia del modelo entre las piezas de resección quirúrgica y sus correspondientes biopsias fue buena, por lo que podría suponer un modelo pronóstico aplicable desde el primer diagnóstico. Si en futuros estudios se consigue validar este sistema en biopsias, podría servir para orientar la neoadyuvancia e incluso para seleccionar pacientes en ensayos clínicos.
CUARTA. El análisis de concordancia interobservador de este modelo mostró un acuerdo global moderado. Fue realizado por patólogos en diferentes momentos profesionales, sin gran entrenamiento previo y en muestras especialmente pequeñas (TMA), por lo que podría ser aplicable sin grandes dificultades a la práctica clínica diaria.
QUINTA. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre las clases moleculares subrogadas en biopsia y la positividad para OSNA en el análisis ganglionar completo, aunque el tamaño muestral ha sido escaso. No todos los pacientes con OSNA positivo recidivaron en un período de seguimiento de hasta 5 años, por lo que la obtención futura de un punto de corte de carga tumoral total para mayor riesgo de recidiva podría mejorar la calidad diagnóstica y pronóstica de los casos estudiados mediante este sistema. |
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