| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| NATURAL BASED DESIGN OF P-GP INHIBITORS FROM MEDICINAL PLANTS | | Autor/a | Bangay, Gabrielle Florence Grace | | Departamento | Ciencias Biomédicas | | Director/a | Dias de Mendonça Rijo, Patricia | | Codirector/a | Díaz Lanza, Ana María | | Fecha de depósito | 12-06-2025 | | Periodo de exposición pública | 12 a 26 de junio de 2025 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Modalidad | Presencial | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | Solicitada | | Resumen | Según la OMS, 18,1 millones de personas fueron diagnosticadas con cáncer en 2018, lo que provocó 10 millones de muertes en 2020. Estas cifras destacan la urgencia de nuevos tratamientos. África, con cinco puntos críticos de biodiversidad medicinal, posee un potencial valioso y poco explorado para el descubrimiento de fármacos. Entre sus recursos, los diterpenos bioactivos han mostrado citotoxicidad relevante, haciéndolos candidatos prometedores para la terapia contra el cáncer. Sin embargo, los productos naturales africanos siguen subrepresentados en el desarrollo farmacéutico, lo que exige más investigación y conservación. El diterpeno 7α-acetoxi-6β-hidroxiroyleanona (Roy), aislado de Plectranthus grandidentatus (Lamiaceae), mostró citotoxicidad frente a varias líneas celulares de cáncer. Como la resistencia a múltiples fármacos (MDR), frecuentemente causada por la sobreexpresión de la P-glicoproteína (P-gp), dificulta la quimioterapia, se sintetizaron derivados del éster Roy con afinidad mejorada por P-gp. Métodos in silico se usan cada vez más para optimizar compuestos naturales contra el cáncer. Por ello, se diseñó un farmacóforo basado en ligandos a partir de datos in vitro, identificando características clave para modular la P-gp. El análisis SAR de 16 derivados de Roy mediante descriptores de campo de interacción molecular (MIF) generó un modelo predictivo. Otra especie, Plectranthus ornatus, tradicional en medicina africana, produce ácido 11R*-acetoxihalima-5,13E-dien-15-oico (Hal), con actividad antimicrobiana y anticancerígena. Para aumentar su eficacia, Hal reaccionó con varias aminas generando derivados semisintéticos, cuya síntesis fue confirmada estructuralmente. Los compuestos se evaluaron frente a líneas de leucemia (CCRF-CEM, K562, HL-60), mostrando mayor citotoxicidad que Hal, protección del ADN frente al estrés oxidativo y efectos antiinflamatorios vía modulación de citocinas (IL-1β, TNF-α, IL-6) en células HGF-1, indicando su valor como andamiajes para fármacos oncológicos. Otro compuesto, 6,7-dehidroroyleanona (DeRoy), de P. madagascariensis, con un grupo hidroxilo modificable, representa otra pista valiosa. Se evaluaron bibliotecas de ésteres de Roy y DeRoy para actividad antitumoral e inhibición de P-gp en líneas MDR. Ensayos de acumulación de doxorrubicina (DOXO) y WST-1 mostraron que varios compuestos aumentaron significativamente la DOXO intracelular. El derivado 12-p-cloro-benzoil Roy (19) presentó la inhibición más potente de P-gp y citotoxicidad más selectiva, apoyando su potencial como fármaco candidato frente a cáncer pulmonar resistente. No obstante, los diterpenos enfrentan limitaciones clínicas por su baja solubilidad y biodisponibilidad. La nanotecnología ofrece una vía para superarlas. Las nanopartículas (NP), por su tamaño y superficie, permiten administración dirigida, circulación prolongada y menor toxicidad. En especial, las nanopartículas de oro (AuNP) sobresalen por su resonancia plasmónica y capacidad de carga. En este estudio, Roy y un derivado de fenilpropanoato se incorporaron a nanosistemas basados en AuNP para potenciar su eficacia terapéutica. Estas AuNP funcionalizadas con Roy fueron caracterizadas por tamaño, polidispersidad, potencial zeta y eficiencia de encapsulación. Ensayos in vitro en líneas de cáncer de mama (MDA-MB-231, 4T1, MCF7) mostraron citotoxicidad mejorada respecto a Roy libre y selectividad frente a células cancerosas comparadas con fibroblastos humanos (HDF), respaldando su desarrollo. En resumen, este trabajo subraya el potencial terapéutico de los diterpenos de especies de Plectranthus contra el cáncer. A través de fitoquímica, modelado computacional, derivatización y nanotecnología, estos compuestos pueden optimizarse para terapias oncológicas más. |
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