ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
CAMBIOS METABÓLICOS Y MECANISMOS MOLECULARES ASOCIADOS A LA RESISTENCIA EN CÁNCER DE PRÓSTATA.
Autor/aMora Rodríguez, José María
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aDíaz-Laviada Marturet, Inés
Fecha de depósito18-06-2025
Periodo de exposición pública19 de junio a 2 de julio de 2025
Fecha de defensaSin especificar
ModalidadPresencial
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalSolicitada
ResumenEl cáncer de próstata (PCa) constituye la tercera causa de muerte por cáncer en varones y su incidencia aumenta progresivamente con el paso de los años debido al envejecimiento de la población. La Flutamida (Flu) es un antiandrógeno utilizado en la terapia de privación de andrógenos (ADT) como una de las principales estrategias para combatir el estadio avanzado de la enfermedad. Cuando el tumor adquiere independencia hormonal, progresa a un cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). En este caso, se recurre a la quimioterapia basada en taxanos como el docetaxel (DTX). Sin embargo, la exposición prolongada a altas dosis de DTX contribuye a la desregulación de genes supresores de tumores y oncogenes, y esto, a la reprogramación metabólica en las células tumorales, adoptando uno de los mecanismos de resistencia: un fenotipo de célula madre tumoral (CSC). La dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), una proteína implicada en efectos hiperglucemiantes, se ha relacionado con un papel clave en la tumorogénesis y progresión del cáncer dependiendo del contexto. Por este motivo, en esta Tesis Doctoral estudiamos el papel de DPP4 en la progresión del cáncer de próstata y su implicación en la reprogramación metabólica. Nuestros resultados avalan que el tratamiento prolongado con Flu indujo en la línea celular tumoral prostática LNCaP una resistencia al DTX y a la Flu, favoreciendo la transición hacia un fenotipo de CSC y un estado de quiescencia. Tras comprobar su resistencia, la disminución del receptor de andrógenos (AR) y el aumento de marcadores de CSC, Oct4 y Nanog, se denominó a esta nueva línea celular LN - Flu. El efecto de la resistencia en la reprogramación metabólica se evaluó mediante análisis metabolómico por cromatografía líquida y espectroscopía de masas y posterior estudio de vías energéticas como la β-oxidación de ácidos grasos, la metilación de arginina y los niveles de fosfatidilcolina. Estos resultados indicaban una posible conexión entre el metabolismo lipídico, la resistencia a fármacos y la regulación epigenética de las células LN - Flu. A continuación, observamos que las células LN-Flu poseían menos niveles de expresión de DPP4 lo que podría estar relacionado con los bajos niveles de AR. El estudio proteómico de la sobreexpresión de DPP4 indicó que DPP4 modulaba los procesos de adhesión celular. La sobreexpresión de DPP4 en las células LN-Flu restauró los niveles de AR y sus genes diana, inhibió la transición epitelio-mesénquima, y disminuyó la migración, invasión y proliferación celular. El papel de DPP4 􀅝􀅶􀀃􀇀􀅝􀇀􀅽􀀃se estudió en el modelo murino TRAMP que desarrolla espontáneamente tumores en la próstata. La adición de Capsaicina a la dieta restauró los niveles de DPP4 y redujo la expresión de marcadores de CSCs, apoyando los datos obtenidos en las líneas celulares. Además, observamos que la expresión de DPP4 aumentaba el receptor de transferrina y el transportador de hierro DMT1 lo que sugiere que la muerte celular podría llevarse a cabo por ferroptosis. Estos resultados sugirieron que DPP4 restauraba la reprogramación ocasionada por la resistencia a fármacos. Paralelamente a esta Tesis Doctoral, y debido a la situación sanitaria vivida durante el 2020 con la pandemia producida por la COVID-19, nuestro grupo de investigación estudió el papel de DPP4 como posible correceptor para la entrada del SARS-CoV-2 en la célula. Este estudio demostró que la forma soluble de DPP4 podría actuar como un señuelo para el SARS-CoV-2 al unirse al virus y evitar la interacción virus-receptor, bloqueando la entrada viral. En esta Tesis Doctoral, demostramos que la proteína DPP4 desempeña un papel clave tanto en la transformación celular en PCa como en la infección por COVID-19.