| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| CAMBIOS METABÓLICOS Y MECANISMOS MOLECULARES ASOCIADOS A LA RESISTENCIA EN CÁNCER DE PRÓSTATA. | | Autor/a | Mora Rodríguez, José María | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Díaz-Laviada Marturet, Inés | | Fecha de defensa | 21-07-2025 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Señalización Celular (RD 99/2011) | | Mención internacional | Sí | | Resumen | El cáncer de próstata (PCa) constituye la tercera causa de muerte por cáncer en varones y su incidencia
aumenta progresivamente con el paso de los años debido al envejecimiento de la población. La Flutamida
(Flu) es un antiandrógeno utilizado en la terapia de privación de andrógenos (ADT) como una de las principales
estrategias para combatir el estadio avanzado de la enfermedad. Cuando el tumor adquiere independencia
hormonal, progresa a un cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). En este caso, se recurre a la
quimioterapia basada en taxanos como el docetaxel (DTX). Sin embargo, la exposición prolongada a altas dosis
de DTX contribuye a la desregulación de genes supresores de tumores y oncogenes, y esto, a la
reprogramación metabólica en las células tumorales, adoptando uno de los mecanismos de resistencia: un
fenotipo de célula madre tumoral (CSC). La dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), una proteína implicada en efectos
hiperglucemiantes, se ha relacionado con un papel clave en la tumorogénesis y progresión del cáncer
dependiendo del contexto. Por este motivo, en esta Tesis Doctoral estudiamos el papel de DPP4 en la
progresión del cáncer de próstata y su implicación en la reprogramación metabólica.
Nuestros resultados avalan que el tratamiento prolongado con Flu indujo en la línea celular tumoral prostática
LNCaP una resistencia al DTX y a la Flu, favoreciendo la transición hacia un fenotipo de CSC y un estado de
quiescencia. Tras comprobar su resistencia, la disminución del receptor de andrógenos (AR) y el aumento de
marcadores de CSC, Oct4 y Nanog, se denominó a esta nueva línea celular LN - Flu. El efecto de la resistencia
en la reprogramación metabólica se evaluó mediante análisis metabolómico por cromatografía líquida y
espectroscopía de masas y posterior estudio de vías energéticas como la β-oxidación de ácidos grasos, la
metilación de arginina y los niveles de fosfatidilcolina. Estos resultados indicaban una posible conexión entre
el metabolismo lipídico, la resistencia a fármacos y la regulación epigenética de las células LN - Flu.
A continuación, observamos que las células LN-Flu poseían menos niveles de expresión de DPP4 lo que podría
estar relacionado con los bajos niveles de AR. El estudio proteómico de la sobreexpresión de DPP4 indicó
que DPP4 modulaba los procesos de adhesión celular. La sobreexpresión de DPP4 en las células LN-Flu
restauró los niveles de AR y sus genes diana, inhibió la transición epitelio-mesénquima, y disminuyó la
migración, invasión y proliferación celular. El papel de DPP4 se estudió en el modelo murino TRAMP
que desarrolla espontáneamente tumores en la próstata. La adición de Capsaicina a la dieta restauró los
niveles de DPP4 y redujo la expresión de marcadores de CSCs, apoyando los datos obtenidos en las líneas
celulares.
Además, observamos que la expresión de DPP4 aumentaba el receptor de transferrina y el transportador de
hierro DMT1 lo que sugiere que la muerte celular podría llevarse a cabo por ferroptosis. Estos resultados
sugirieron que DPP4 restauraba la reprogramación ocasionada por la resistencia a fármacos.
Paralelamente a esta Tesis Doctoral, y debido a la situación sanitaria vivida durante el 2020 con la pandemia
producida por la COVID-19, nuestro grupo de investigación estudió el papel de DPP4 como posible
correceptor para la entrada del SARS-CoV-2 en la célula. Este estudio demostró que la forma soluble de DPP4
podría actuar como un señuelo para el SARS-CoV-2 al unirse al virus y evitar la interacción virus-receptor,
bloqueando la entrada viral.
En esta Tesis Doctoral, demostramos que la proteína DPP4 desempeña un papel clave tanto en la
transformación celular en PCa como en la infección por COVID-19. |
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