| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| INFLAMACIÓN Y FIBROSIS EN LA ENFERMEDAD RENAL: PAPEL DE LA INTERLEUCINA 6 Y DICKKOPF 3 COMO BIOMARCADORES DE SUPERVIVENCIA RENAL Y MORTALIDAD | | Autor/a | Sánchez Álamo, Beatriz | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Fernández Juárez, Gema María | | Fecha de depósito | 09-12-2025 | | Periodo de exposición pública | 10 de diciembre a 9 de enero de 2026 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Modalidad | Presencial | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | Solicitada | | Resumen | La enfermedad renal crónica (ERC) constituye un importante problema de salud pública que se estima que afecta a 850 millones de personas. Con independencia de su etiología subyacente, la ERC es fruto de una serie de mecanismos pleiotrópicos entre los que destacan la pérdida irreversible de podocitos, el deterioro de la capacidad regenerativa epitelial, el daño microvascular, las alteraciones hemodinámicas, la inflamación crónica y el estrés oxidativo, todos ellos factores que favorecen el desarrollo de fibrosis renal. La fibrosis tubulointersticial constituye el indicador más preciso de progresión de la ERC y el mejor factor pronóstico. Sin embargo, su valoración mediante biopsia renal presenta desventajas por su carácter invasivo, lo que impide su uso para monitorizar la evolución. Los biomarcadores tradicionales (creatinina, filtrado glomerular [FG] y proteinuria) presentan limitaciones y pueden estar influidos por factores externos. Por este motivo, la identificación de un marcador no invasivo capaz de reflejar la extensión de la fibrosis renal resulta crucial.
Entre los mediadores implicados en la fibrosis destaca la glicoproteína Dickkopf 3 (DKK-3), que es secretada por las células epiteliales tubulares durante el desarrollo embrionario. En condiciones patológicas, vuelve a expresarse, activando la vía Wnt/β-catenina, propiciando el desarrollo de fibrosis tubulointersticial. Estudios recientes sugieren que el DKK-3 podría ser un biomarcador de daño renal. El presente trabajo evaluó la utilidad del DKK-3 como un biomarcador de progresión renal (ERC estadio 5 o hemodiálisis) y de mortalidad a largo plazo en la ERC. Se analizaron dos cohortes prospectivas que incluyeron 356 pacientes con ERC estadio 2–3: la cohorte PROGRESER (255 pacientes con ERC de diversas etiologías) y la cohorte PRONEDI (101 pacientes con enfermedad renal diabética, ERD). En ambas cohortes, los niveles elevados de DKK-3 se asociaron con mayor riesgo de deterioro renal y mortalidad a largo plazo, independientemente del FG, la proteinuria y la etiología de la ERC. Un valor de corte de 5075 pg/mg se relacionó con una proteinuria más alta y peor evolución renal.
Asimismo, la inflamación crónica desempeña un papel central en la ERC y en la fibrosis, mediante la estimulación de citocinas y otros mediadores como IL-6, que agravan el daño renal. En el caso de la diabetes, se ha descrito que los niveles elevados de IL-6 podrían asociarse con un peor pronóstico. En la cohorte PRONEDI, los pacientes con ERD e IL-6 >4,84 pg/ml (tercil 3) mostraron una progresión renal significativamente mayor y se asociaron con el objetivo primario (HR: 3,6; IC95%:1,18–10,91), incluso tras ajustar por FG, proteinuria y tratamiento con IECA o ARA II. Además, valores elevados de IL-6 se correlacionaron con mayores concentraciones de TNF-α y DKK-3, lo que sugiere una interacción entre inflamación y fibrosis en la progresión de la ERD. La combinación de biomarcadores (proteinuria, IL-6, TNF-α y DKK-3) mejoró la capacidad predictiva respecto al uso aislado de cada uno.
El tratamiento con IECA o ARA II no modificó los niveles de DKK-3u ni de IL-6 durante el seguimiento, lo que refleja que este tratamiento no actúa sobre los mecanismos inflamatorios y fibróticos implicados en la enfermedad renal. Este hallazgo pone de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevos abordajes terapéuticos.
En conclusión, este estudio confirma la utilidad de DKK-3u como biomarcador no invasivo de de mortalidad y de progresión renal en cualquier etiología de ERC. Además, se ha observado que, en el caso de la ERD, tanto el DKK-3 como la IL-6 son biomarcadores útiles para determinar la evolución de la enfermedad a largo plazo, ofreciendo una alternativa no invasiva para determinar el pronóstico de la enfemedad. |
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