| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| BÚSQUEDA DE ANTIVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAUSADAS POR CORONAVIRUS | | Autor/a | Cabrera Torrejón, Daniel | | Departamento | Química Orgánica y Química Inorgánica | | Director/a | Gutiérrez Rodríguez, Marta | | Fecha de depósito | 19-10-2025 | | Periodo de exposición pública | 20 de octubre a 3 de noviembre de 2025 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Modalidad | Presencial | | Programa | Química Médica (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Los coronavirus son virus de ARN monocatenarios de sentido positivo, entre los que destaca el SARS-CoV-2, responsable de la COVID-19 que causó la pandemia más reciente. Aunque esta enfermedad ya no constituye una emergencia sanitaria global, la posible aparición de nuevas variantes o de otros coronavirus y el limitado arsenal terapéutico subrayan la necesidad de antivirales efectivos con mecanismos de acción novedosos.
El objetivo general de esta Tesis fue identificar y optimizar nuevos antivirales potentes y seguros frente a SARS-CoV-2 mediante un proceso hit-to-lead orientado a generar candidatos preclínicos. Partiendo de dos cabezas de serie, identificados mediante un cribado fenotípico, con un esqueleto común de N1-fenilpropano-1,2-diamina, se desarrolló un programa de química médica para su optimización siguiendo un proceso iterativo de diseño-síntesis-evaluación biológica, para explorar las modificaciones estructurales de las cuatro regiones de la molécula: norte, sur, este y oeste.
La estrategia sintética constó de cuatro etapas, siendo clave la reacción de Strecker y la de acoplamiento C-C de Suzuki-Miyaura. La optimización de las rutas sintéticas permitió obtener > 200 compuestos, con purezas > 95 %, que se evaluaron frente a SARS-CoV-2 en células A549-hACE2 (cepa NL2020).
Se establecieron relaciones estructura-actividad (SAR) que determinaron los requisitos claves por región para la actividad antiviral, y la evaluación de la estereoquímica de los dos centros quirales confirmó que la configuración S en ambos centros es clave para la actividad antiviral.
El proceso de hit-to-lead dio lugar a la identificación de 13 nuevos antivirales cuyos valores de IC90 se situaron entre 2,8-8,6 µM, sin presentar signos de citotoxicidad (CC50 > 50 µM).
A través de un diseño racional basado en la evaluación teórica de los parámetros fisicoquímicos clave para mejorar la retención pulmonar, se seleccionaron 14 compuestos con sustituyentes apropiados; tras su síntesis y evaluación biológica, se identificaron candidatos que presentaron una actividad antiviral con valores de IC90 alrededor de 1 µM, y que no exhibieron signos de citotoxicidad. También, mostraron baja permeabilidad transepitelial y alta retención en homogenado de pulmón.
Además, los compuestos identificados a lo largo de esta Tesis presentaron una actividad antiviral selectiva frente a coronavirus y ausencia de actividad frente a virus no relacionados, constituyendo una nueva familia de antivirales pan-coronavirus. Estudios de mecanismo de acción concluyeron que: ejercían su acción en fases posteriores a la entrada del virus; no eran inhibidores de la Mpro ni de la ARN polimerasa; interferían en la biogénesis de las vesículas de doble membrana (DMVs); actúan sobre el complejo formado por las proteínas no estructurales nsp3-nsp4-nsp6, confirmándose como diana viral tras estudios de resistencia, sin fármacos comercializados dirigidos a esta diana.
En su conjunto, la presente Tesis Doctoral representa un avance significativo en el ámbito de la química médica orientada a la lucha frente a los coronavirus. El resultado más destacado de este trabajo ha sido la obtención de una familia de antivirales pan-coronavirus que se caracterizan por presentar un mecanismo de acción novedoso. Los compuestos desarrollados son herramientas farmacológicas muy valiosas para la investigación básica en virología, ya que permitirían desentrañar los procesos moleculares implicados en la replicación viral y la función de las proteínas no estructurales, así como para establecer las bases del desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a coronavirus basadas en terapias combinadas con inhibidores de proteasas y/o ARN polimerasa. |
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