| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| INMUNIDAD INNATA EN LA RETINOSIS PIGMENTARIA: PAPEL DE TLR4 Y HMGB1 Y ESTRATEGIAS DE MODULACIÓN BASADAS EN EL PRECONDICIONAMIENTO | | Autor/a | Pazo González, Mateo | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Villa Polo, Pedro de la | | Codirector/a | Hernández Sánchez, Catalina | | Fecha de depósito | 12-12-2025 | | Periodo de exposición pública | 13 de diciembre a 14 de enero de 2026 | | Fecha de defensa | 20-02-2026 - Sala de Grados de la Facultad de Medicina de la Universidad de Alcalá. a las 12:00 horas | | Modalidad | Presencial | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | Solicitada | | Resumen | La retinosis pigmentaria (RP) es un conjunto de distrofias hereditarias de la retina caracterizadas por una degeneración progresiva de los fotorreceptores —inicialmente bastones y posteriormente conos— que conduce a una pérdida gradual e irreversible de la función visual. La elevada heterogeneidad genética de la enfermedad (>3100 mutaciones en >90 genes), ha dificultado el desarrollo de tratamientos eficaces, dejando al 99 % de los pacientes sin opciones terapéuticas. La muerte de fotorreceptores desencadena, independientemente de la mutación causal, una respuesta del sistema inmune innato que puede influir significativamente en la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la comprensión de su implicación en la RP sigue siendo limitada y, en ocasiones, controvertida.
En este contexto, el primer objetivo de esta tesis doctoral fue profundizar en el papel de la inmunidad innata en la RP, analizando específicamente la implicación de dos mediadores: TLR4 (Toll-like receptor 4) y HMGB1 (High Mobility Group Box 1). TLR4 es un receptor capaz de detectar patógenos y señales de daño endógeno (DAMP) para desencadenar una respuesta inmune innata. Nuestros resultados mostraron que TLR4 se encuentra sobreexpresado en la retina de los modelos murinos de RP rd10 y P23H/+, y que la deleción de uno o ambos alelos agravaba la degeneración estructural y funcional, evidenciando un papel protector del receptor. Asimismo, TLR4 se expresó predominantemente en la población mieloide retiniana, y su deficiencia parcial o total alteró la respuesta mediada por estas células durante la degeneración, lo que podría estar relacionado con su efecto protector. Por su parte, HMGB1 es una chaperona nuclear que, en condiciones patológicas, se libera al medio extracelular y actúa como DAMP activando distintos receptores del sistema inmune innato. La inhibición de su señalización mediante la administración de su antagonista BoxA atenuó la degeneración retiniana en ratones rd10, sugiriendo un papel perjudicial de HMGB1 en el contexto de la RP.
Dada la influencia de la inmunidad innata en la progresión de la RP, planteamos que estrategias dirigidas a modular su respuesta podrían constituir un enfoque terapéutico independiente de mutación. Con este fin, exploramos el potencial del precondicionamiento, un fenómeno por el cual una exposición previa a un estímulo leve induce una reprogramación funcional del sistema inmune innato que confiere protección frente a daños posteriores. En nuestro modelo experimental, se administró lipopolisacárido bacteriano (LPS) por vía intravítrea para inducir una inflamación local y controlada previa al inicio de la degeneración. En ratones rd10, el tratamiento con LPS ejerció un efecto neuroprotector mediado por TLR4, atenuando la pérdida de fotorreceptores y de función visual. En cambio, en el modelo de degeneración inducida por NaIO3, el efecto dependió del grado de afectación funcional de la retina, resultando protector en los casos con degeneración predominante de fotorreceptores y perjudicial en los casos con un déficit funcional adicional de la retina interna. El análisis de la respuesta mieloide reveló dos efectos característicos del tratamiento con LPS: un reclutamiento sostenido de neutrófilos y un aumento del marcador F4/80 en una subpoblación de microglía con perfil homeostático.
En conjunto, los resultados de esta tesis doctoral profundizan en la comprensión del papel de la inmunidad innata en la degeneración retiniana asociada a la RP, destacando la función protectora de TLR4 y el efecto deletéreo de HMGB1. En este contexto, estrategias dirigidas a modular la respuesta inmune innata, como el precondicionamiento, podrían constituir un enfoque terapéutico prometedor para el tratamiento de la RP, independiente de la mutación causal. |
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