| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| EVALUACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE INHIBIDORES DE LAS ENZIMAS IMPLICADAS EN LA ESTABILIZACIÓN DE LA HOMEOSTASIS REDOX DE LEISHMANIA INFANTUM | | Autor/a | Alcón Calderón, María de las Mercedes | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Jiménez Ruiz, Antonio | | Codirector/a | Gago Badenas, Federico | | Fecha de depósito | 15-12-2025 | | Periodo de exposición pública | 16 de diciembre a 15 de enero de 2026 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Modalidad | Presencial | | Programa | Señalización Celular (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria causada por protozoos del género Leishmania y transmitida a través de la picadura de flebótomos hembra infectados. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 350 millones de personas están en riesgo de contraer esta enfermedad y cada año se registran hasta un millón de nuevos casos, lo que representa un importante desafío para la salud pública a nivel mundial. Las limitaciones de los tratamientos actuales hacen necesaria la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas que permitan desarrollar estrategias más efectivas y seguras. En este contexto, los parásitos del género Leishmania son capaces de combatir el estrés oxidativo que se genera durante el proceso de infección y asegurar su supervivencia y replicación mediante un mecanismo de defensa antioxidante único, cuyo componente principal es el tripanotión. Dado que esta vía es exclusiva de tripanosomátidos, esta tesis doctoral se centra en el estudio de las enzimas esenciales involucradas en su metabolismo, como son la tripanotión disulfuro reductasa (TryR) y la tripanotión sintetasa-amidasa (TryS), considerándolas objetivos clave para el diseño de nuevos fármacos. Teniendo en cuenta que la enzima TryR, encargada de mantener el tripanotión en estado reducido, debe constituirse en su forma dimérica para ser activa, se ha diseñado una serie de peptidomiméticos simétricos dirigidos a establecer interacciones en la cavidad de la interfaz de dimerización de la enzima, que ha resultado en la obtención de los compuestos más eficaces para la disrupción del homodímero. Por su parte, en el estudio de TryS, la enzima responsable de la síntesis de tripanotión, se ha puesto a punto un nuevo ensayo para la detección de su actividad enzimática, lo que ha permitido la identificación de moléculas inhibidoras candidatas para el desarrollo de nuevos fármacos leishmanicidas. Por otro lado, dado que la cisteína es el aminoácido portador del grupo tiol clave para la síntesis de glutatión, precursor del tripanotión, se ha evaluado la supresión de genes implicados en las rutas de síntesis de cisteína en L. infantum, identificando a las enzimas cisteína sintasa (CS) y S-adenosilhomocisteína hidrolasa (SAHH) como potenciales dianas terapéuticas. |
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