| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| PAPEL DE LA FUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA PREVENCIÓN DE LA CALCIFICACIÓN VALVULAR AÓRTICA | | Autor/a | Delgado Marín, María | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Saura Redondo, Marta | | Fecha de depósito | 27-01-2026 | | Periodo de exposición pública | 28 de enero a 11 de febrero de 2026 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Programa | Señalización Celular (RD 99/2011) | | Mención internacional | Solicitada | | Resumen | La calcificación de la válvula aórtica (CAVD) es una de las valvulopatías más frecuentes en la población envejecida y representa un importante reto clínico debido a la ausencia de tratamientos farmacológicos eficaces. Actualmente se reconoce que la CAVD no es un proceso pasivo, sino una enfermedad activa que se inicia en fases tempranas en el endotelio valvular. La disfunción endotelial desencadena procesos inflamatorios, cambios de identidad celular y activación de programas osteogénicos que culminan en la calcificación progresiva de la válvula. Comprender estos eventos iniciales resulta esencial para desarrollar estrategias de diagnóstico precoz y nuevas aproximaciones terapéuticas.
Entre los elementos clave para la estabilidad del endotelio valvular destaca la quinasa ligada a integrinas (ILK), implicada en la organización de adhesiones focales, la mecanotransducción y el mantenimiento del fenotipo endotelial. Estudios previos demostraron que la pérdida de ILK en el endotelio valvular se asocia a inflamación, alteraciones estructurales y calcificación. Partiendo de esta base, esta tesis se centra en identificar mecanismos secundarios activados tras la disfunción endotelial inducida por la disminución de ILK, así como posibles dianas terapéuticas y biomarcadores.
En primer lugar, se analizó el impacto de estímulos sistémicos clínicamente relevantes sobre la homeostasis del endotelio valvular. La enfermedad renal crónica (ERC), caracterizada por una alta prevalencia y progresión acelerada de la CAVD, se utilizó como modelo de alto riesgo. El indoxil sulfato, un tóxico urémico acumulado en la ERC, indujo en células endoteliales valvulares humanas estrés oxidativo, activación inflamatoria y una reducción significativa de ILK, junto con la activación de marcadores de transición endotelio-mesénquima y osteogénesis, reproduciendo características de fases tempranas de la enfermedad.
Posteriormente, se profundizó en los mecanismos activados tras la pérdida de ILK utilizando un modelo murino con deleción endotelial específica, que desarrolla calcificación valvular temprana. En este contexto, se identificó un aumento de la expresión de DPP4 asociado a la inestabilidad endotelial. La inhibición farmacológica de DPP4 mediante sitagliptina redujo la activación de NF-κB, la transición endotelio-mesénquima y la expresión de marcadores osteogénicos, indicando que DPP4 actúa como mediador funcional de los procesos patológicos inducidos por la disfunción endotelial.
Finalmente, se evaluó el impacto de la disfunción endotelial sobre la regulación postranscripcional mediante microRNAs. Se identificaron miR-199a-3p y miR-26b-5p como miRNAs consistentemente reducidos en condiciones de disminución de ILK, tanto in vitro como in vivo. Su pérdida se asoció a la activación de HIF-2α y de rutas proosteogénicas dependientes de TGFβ y RUNX2. La restauración de estos miRNAs revirtió la activación osteogénica y la mineralización celular. Además, su alteración en válvulas humanas calcificadas y en plasma sugiere su potencial como biomarcadores de daño endotelial.
En conjunto, esta tesis refuerza el papel del endotelio valvular como regulador clave de las fases iniciales de la CAVD y señala la disfunción endotelial como una ventana crítica para el diagnóstico y la intervención terapéutica temprana. |
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