| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| SYNTHESIS OF NOVEL AZA-HETEROCYCLES THROUGH CYCLOADDITION, CONJUGATE ADDITION, AND REARRANGEMENT OF AZA-O-QUINONE METHIDES GENERATED IN BASIC MEDIUM | | Autor/a | Torres Oya, Sergio | | Departamento | Química Orgánica y Química Inorgánica | | Director/a | Fernández Rodríguez, Manuel Ángel | | Codirector/a | Zurro De la Fuente, Mercedes | | Fecha de defensa | 23-07-2026 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Química Médica (RD 99/2011) | | Mención internacional | Sí | | Resumen | Los heterociclos nitrogenados constituyen motivos estructurales fundamentales en productos farmacéuticos, agroquímicos y materiales funcionales debido a sus destacadas propiedades biológicas y fisicoquímicas. Por ello, el desarrollo de metodologías eficientes para su síntesis continúa siendo uno de los principales objetivos de la química orgánica sintética. En este contexto, las aza-orto-quinona metidas (aza-o-QMs) han emergido como intermediarios reactivos de gran interés para la construcción rápida de N-heterociclos estructuralmente diversos mediante cicloadiciones, adiciones nucleofílicas y procesos en cascada.
La presente tesis doctoral se centra en el desarrollo de nuevas metodologías basadas en aza-o-QMs generadas in situ mediante promoción básica para la síntesis de distintos esqueletos heterocíclicos nitrogenados bajo condiciones suaves. Para ello, se preparó una amplia biblioteca de precursores de aza-o- y aza-p-QMs a partir de materiales fácilmente accesibles, proporcionando plataformas versátiles para el estudio de su reactividad y alcance sintético.
En primer lugar, se desarrolló una metodología libre de metales para la síntesis de 3,4-dihidroquinazolinonas mediante cicloadiciones formales (4+2) entre aza-o-QMs e isocianatos, obteniéndose productos estructuralmente diversos en rendimientos moderados a excelentes y bajo condiciones suaves de reacción.
Posteriormente, se desarrolló una estrategia enantioselectiva basada en una cicloadición formal (4+1) entre aza-o-QMs y bromomalonatos catalizada por complejos quirales de cobre(II)-bis(oxazolina), permitiendo la síntesis de derivados de indolina con altos rendimientos y excelentes niveles de enantioselectividad. Paralelamente, se estableció una adición conjugada enantioselectiva de malonatos a aza-o-QMs, proporcionando derivados de anilina ópticamente activos con amplio alcance de sustratos y elevado control estereoquímico.
Además, se desarrolló una metodología rápida y libre de catalizador basada en el reordenamiento esquelético de aza-o-QMs con sulfiliminas para la síntesis de benzimidazolinas y dibenzodiazepinas bajo condiciones suaves, mostrando una amplia tolerancia a grupos funcionales y permitiendo posteriores transformaciones sintéticas de los productos obtenidos.
A continuación, se exploró la reactividad de 1,2-diaza-1,3-dienos generados in situ, lo que permitió la síntesis de heterociclos nitrogenados ricos en nitrógeno, como 1,2,4-triazin-3-onas y dihidro-1,2,3-triazoles, mediante procesos de cicloadición e inserción-ciclación.
Finalmente, durante una estancia internacional de investigación, se estudiaron nuevos fotocatalizadores acridinio para la activación de compuestos organosilícicos. Aunque los fotocatalizadores diseñados resultaron inestables, el estudio permitió descubrir una ciclación-dimerización catalizada por TBADT de 2-bencilidenmalononitrilo promovida por alcoxisilanos activados con fluoruro, aportando información mecanística preliminar sobre esta transformación fotoquímica poco explorada.
En conjunto, esta tesis demuestra la versatilidad de las aza-o-QMs como plataformas sintéticas de gran utilidad para la construcción eficiente de N-heterociclos estructuralmente diversos y de elevado interés, incluyendo sistemas tanto racémicos como enantioenriquecidos. |
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