| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| COMPLEJOS METÁLICOS DE RU(II) E IR(III) BASADOS EN LIGANDOS CARBENO N-HETEROCÍCLICOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA. | | Autor/a | Barrios Gumiel, Óscar | | Departamento | Química Analítica, Química Física e Ingeniería Química | | Director/a | Gómez Ramírez, Rafael | | Codirector/a | Díaz-Laviada Marturet, Inés | | Fecha de defensa | 13-07-2026 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Química (RD 99/2011) | | Mención internacional | Sí | | Resumen | En esta tesis doctoral, se estudió el desarrollo y la actividad biológica de nuevos complejos metálicos de Ru(II) e Ir(III) con ligandos NHC (carbeno N-heterocíclico) con actividad anticancerígena en cáncer de próstata.
En el ámbito químico, se mejoró la hidrosolubilidad de complejos Ru(II)-NHC monometálicos introduciendo el polímero PEG (polietilenglicol), y su estabilidad en agua mediante sustituyentes electroatractores en el anillo NHC. Se dilucidó el proceso de acuación de los complejos, observándose hasta tres especies en el medio acuoso, dos de ellas catiónicas. Este hecho se utilizó para conjugarlos con un dendrímero aniónico como plataforma de transporte; sin embargo, las propiedades iónicas del medio de cultivo impidieron un transporte eficiente del fármaco, liberándolo antes de su captación intracelular. Aun así, los complejos mostraron biocompatibilidad al no inducir muerte celular a altas concentraciones.
Además, se analizaron las propiedades de los complejos de Ru(II)-NHC con diferentes cadenas de PEG, comprobando su potencial como catalizadores in cellulo por su eficiente capacidad catalítica, potenciada al compartimentalizarse en liposomas o proteínas del suero como la HSA (albúmina sérica humana).
En el ámbito biológico, se examinó la alteración de los procesos de adaptación de células de cáncer de próstata al tratarse con complejos de Ru(II) e Ir(III) con ligandos NHC.
En primer lugar, se evaluó el efecto de metalodendrímeros de Ru(II)-NHC con hasta ocho especies metálicas en la periferia. Su capacidad antiproliferativa, junto con la de su precursor imidazolio, se analizó en líneas de cáncer de próstata sensibles y resistentes a ADT (terapia de privación de andrógenos). El metalodendrímero afectó significativamente a la adaptación al ambiente hipóxico, típico del entorno tumoral, en ambas líneas celulares, y provocó la parada del ciclo celular al modificar la expresión de proteínas implicadas en este proceso, como ciclina D1 y p21.
Por otro lado, se estudió la alteración de la homeostasis redox celular mediante la sobreexpresión del transportador de cistina-glutamato (xCT/SLC7A11) inducida por complejos de Ir(III)-NHC mono y multimetálicos en células de ´cancer de próstata sensibles y resistentes a ADT. Los complejos de Ir(III)-NHC indujeron la sobreexpresión de xCT/SLC7A11, lo que, a priori, aumentaría la captación de cistina celular. Paradójicamente, pese al papel protector de este transportador en la síntesis de glutatión (GSH), los complejos de Ir(III)-NHC provocaron la acumulación de especies tioladas y una producción exacerbada de ROS, sin aumentar la producción de glutatión. En conclusión, los complejos de Ir(III)-NHC alteraron de forma irreversible la homeostasis celular y los mecanismos de defensa antioxidante, induciendo la muerte celular.
Para concluir, esta tesis demuestra la actividad de metalofármacos de Ru(II) e Ir(III) desde una perspectiva regulatoria en cáncer, aportando enfoques para diseñar estrategias basadas en la disrupción de la adaptación celular al entorno tumoral, como el estrés oxidativo o la hipoxia. Además, se introducen modificaciones estructurales que mejoran la aplicabilidad de los complejos con ligandos NHC en el ámbito biomédico. |
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