| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| DETERMINACIÓN DE BIOMARCADORES HISTOPATOLÓGICOS CON POTENCIAL VALOR PRONÓSTICO EN PACIENTES CON
GLIOBLASTOMA | | Autor/a | Boaru Boaru, Diego Liviu | | Departamento | Medicina y Especialidades Médicas | | Director/a | Ortega Núñez, Miguel Ángel | | Codirector/a | Fraile Martínez, Óscar | | Fecha de defensa | 23-07-2026 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | Antecedentes: El glioblastoma (GBM) es el tumor maligno primario más agresivo del sistema nervioso central (SNC) en adultos y continúa asociado a una baja supervivencia pese a la clasificación histomolecular actual y al tratamiento multimodal. Aunque marcadores moleculares establecidos como el estado de IDH, la metilación del promotor de MGMT, las mutaciones del promotor de TERT, la amplificación de EGFR y las alteraciones de CDKN2A/B han mejorado la estratificación de los pacientes, no explican completamente la heterogeneidad, la resistencia terapéutica ni la variabilidad clínica del GBM. Por ello, se requieren biomarcadores adicionales basados en vías biológicas para caracterizar mejor la agresividad tumoral. Pacientes y métodos: Estos estudios analizaron muestras de tejido fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE) de pacientes con GBM IDH-wildtype, CNS WHO grado 4. Se recogieron variables clínicas, incluyendo edad, sexo, localización tumoral y supervivencia global, a partir de las historias clínicas. Mediante inmunohistoquímica se evaluaron paneles de biomarcadores relacionados con la señalización IGF-1 y Wnt/βcatenina, regulación circadiana, homeostasis mediada por KLOTHO, estrés oxidativo, hipoxia, reprogramación metabólica, evasión inmune, remodelado asociado a calcificación, regulación del ciclo celular, autofagia y ensamblaje de cromatina. La expresión proteica se clasificó mediante un sistema de puntuación inmunorreactiva (IRS). La supervivencia y las asociaciones entre biomarcadores se evaluaron mediante análisis de Kaplan–Meier, pruebas log-rank, modelos de regresión de Cox y análisis de correlación de Spearman. Resultados: Los hallazgos integrados mostraron que el mal pronóstico en GBM se asocia con alteraciones coordinadas en múltiples vías biológicas. La alta expresión de marcadores del eje IGF-1 y de la vía Wnt/β-catenina se relacionó con una menor supervivencia global. La expresión conservada de marcadores circadianos y relacionados con KLOTHO identificó un fenotipo más favorable, mientras que los marcadores de estrés oxidativo, hipoxia, metabolismo, evasión inmune, remodelado asociado a calcificación y ensamblaje de cromatina se asociaron generalmente con resultados adversos. Los análisis de correlación mostraron asociaciones predominantemente positivas entre biomarcadores, apoyando la existencia de redes moleculares interconectadas implicadas en la progresión del GBM.
Conclusiones: La agresividad del GBM parece resultar de la convergencia de activación de factores de crecimiento, señalización Wnt/β-catenina, disrupción circadiana, estrés oxidativo, hipoxia, adaptación metabólica, evasión inmune, remodelado asociado a calcificación, autofagia, desregulación del ciclo celular y alteraciones epigenéticas. La evaluación integrada de biomarcadores puede aportar información pronóstica complementaria a los criterios moleculares establecidos y ayudar a identificar fenotipos biológicamente agresivos de GBM. Se requieren cohortes independientes más amplias para validar estos hallazgos exploratorios y valorar su relevancia traslacional en neurooncología de precisión. |
|
