| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| EL EJE HLA-E/CD94-NKG2A COMO MODULADOR GENÉTICO Y FUNCIONAL DE LA RESPUESTA DE CÉLULAS NK EN EL LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO ASOCIADO AL VIRUS DE EPSTEIN-BARR. | | Autor/a | Santos López, Adrián | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Martín Acosta, Paloma | | Codirector/a | Gómez Lozano, Natalia | | Fecha de depósito | 27-10-2026 | | Periodo de exposición pública | 28 de octubre a 11 de noviembre de 2026 | | Fecha de defensa | Sin especificar | | Programa | Señalización Celular (RD 99/2011) | | Mención internacional | No | | Resumen | El linfoma de Hodgkin clásico (LHc) es una neoplasia de células B caracterizada por una marcada interacción entre las células tumorales de Hodgkin y Reed-Sternberg y un microambiente tumoral predominantemente inmunitario. En una proporción relevante de casos, la enfermedad se asocia al virus de Epstein-Barr (VEB), que actúa como cofactor oncogénico y modulador de la respuesta inmunitaria. En este contexto, las células NK desempeñan un papel clave en la vigilancia frente a células infectadas o transformadas, aunque su función puede verse limitada por señales inhibitorias como la mediada por el eje HLA-E/CD94-NKG2A. Esta tesis analiza el papel de dicho eje en la susceptibilidad, la biología inmunitaria y el microambiente tumoral del LHc, atendiendo a las diferencias entre casos VEB+ y VEB-. Se combinó el análisis inmunogenético de 395 pacientes con LHc y 479 controles sanos, mediante el tipaje de variantes del sistema HLA (HLA-E, HLA-A y la posición -21 de HLA-B), con ensayos de citotoxicidad de células NK, citometría de flujo de células NK ganglionares, inmunohistoquímica de CD56 en tejido tumoral y análisis in silico de cohortes transcriptómicas públicas.
Los resultados muestran que el LHc no constituye una entidad inmunogenética homogénea, sino que el contexto inmunogenético del MHC se asocia de forma diferencial con la susceptibilidad según el estatus del VEB. En el subgrupo VEB+, HLA-E*01:01 se asoció a un efecto protector, mientras que HLA-E*01:03 mostró el patrón opuesto. Además, HLA-A*01 se confirmó como factor de riesgo, especialmente en el contexto viral, y HLA-A*02 como protector. Estos efectos no actúan de forma aislada, ya que ciertas combinaciones multilocus, en particular HLA-E*01:01 con ausencia de HLA-A*01 y presencia de HLA-A*02, se asociaron a una reducción marcada del riesgo de LHc VEB+.
El análisis de HLA-B -21M/T no mostró asociación independiente con la enfermedad, pero sí una alteración de las relaciones entre HLA-E, HLA-A y HLA-B en los pacientes, lo que sugiere una reorganización del entorno funcional del MHC. Los ensayos funcionales demostraron que el genotipo de HLA-E condiciona la respuesta citotóxica de las células NK: HLA-E*01:01 se asoció a una menor citotoxicidad frente a células K562, carentes de HLA, mientras que en dianas con expresión de HLA-E, infección latente por VEB y un entorno KIR-HLA compatible, más próximo a condiciones fisiológicas, mostró una mayor actividad citotóxica. Esto sugiere que el efecto funcional de HLA-E depende del contexto de la célula diana y del equilibrio global de señales reguladoras, incluido el eje HLA-E/NKG2A. A nivel tisular, los casos VEB+ mostraron una remodelación diferencial del compartimento NK frente a los VEB-, con una reducción del compartimento total de células NK pero un aumento relativo de células CD56 bright NKG2A+ y una reducción de marcadores de maduración terminal como CD57, lo que sugiere un perfil menos citotóxico y funcionalmente restringido. La inmunohistoquímica confirmó que el infiltrado CD56+ es minoritario y no se asoció claramente con las variantes de HLA estudiadas, apoyando un efecto del sistema HLA más funcional que cuantitativo. Los análisis transcriptómicos públicos lo reforzaron, mostrando que CD56 procede mayoritariamente de células NK y que NKG2A se concentra en subpoblaciones NK CD56 bright.
En conjunto, se propone un modelo en el que la susceptibilidad al LHc, especialmente VEB+, resulta de la interacción entre la variabilidad inmunogenética del HLA, la modulación funcional de las células NK y un microambiente restrictivo. Los datos apoyan que la evasión inmunitaria en el LHc asociado al VEB no se debe tanto a la ausencia de células NK como a su desactivación funcional, favorecida por configuraciones del MHC y por el tono inhibidor |
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