| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| PAPEL DE AMPK Y LA REGULACIÓN METABÓLICA EN LA RESISTENCIA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA | | Autor/a | Sánchez Gómez, Belén | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Díaz-Laviada Marturet, Inés | | Fecha de defensa | 13-01-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Señalización Celular (RD 99/2011) | | Mención internacional | Sí | | Resumen | El cáncer de próstata (PCa) constituye la segunda causa de muerte por cáncer en el varón y su incidencia aumenta progresivamente con el paso de los años debido al envejecimiento de la población. Una de las primeras estrategias utilizadas para combatir los estadios avanzados de la enfermedad es la terapia de privación de andrógenos (ADT). Ésta es efectiva hasta que el tumor adquiere independencia hormonal y progresa hacia un estadio más agresivo denominado cáncer de próstata resistente a la castración, para el cual las terapias son limitadas. En este caso, se recurre a la quimioterapia basada en taxanos como el docetaxel (DTX). Sin embargo, a pesar de la buena respuesta inicial de los pacientes a estos fármacos, las altas dosis empleadas durante un periodo de tiempo prolongado contribuyen a la aparición de resistencia y efectos secundarios. Además, en los últimos años, la desregulación de genes supresores de tumores y oncogenes, se ha relacionado con cambios en el metabolismo celular. La quinasa activada por AMP (AMPK), considerada un sensor y un regulador clave de la homeostasis energética, está implicada en una gran cantidad de trastornos metabólicos entre los que se encuentra el cáncer. Por este motivo, en esta Tesis Doctoral, estudiamos el papel de AMPK en el cáncer de próstata sensible y resistente a la terapia.
Nuestros resultados avalan que la activación de AMPK por capsaicina (CAP), el alcaloide responsable de la sensación picante de los pimientos del género Capsicum, tiene efecto antitumoral en células de PCa. Este efecto es menos potente en las células tumorales que carecen de la proteína LKB1. El silenciamiento del receptor canónico de CAP, TRPV1, también impide la activación de AMPK y, en consecuencia, el efecto antitumoral inducido por CAP. Por tanto, la vía de señalización TRPV1/LKB1/AMPK está involucrada en el efecto antitumoral que CAP ejerce sobre las células de PCa. CAP también es capaz de sensibilizar las células de PCa al docetaxel, mediante la activación de la vía AMPK y la inhibición de la vía PI3K/AKT/mTOR.
Además, observamos una disminución de la expresión y la activación de AMPK en las células de PCa mantenidas en ausencia de andrógenos durante un periodo de tiempo prolongado. A su vez, la privación hormonal, fomenta el aumento de marcadores neuroendocrinos (NE) y la adquisición de propiedades de células madre tumorales (CSCs), ambos fenómenos relacionados con la resistencia a la terapia del PCa. Entre las propiedades de CSCs adquiridas, destacamos el aumento de marcadores como ALDH1A1, ABCB1A, CD133, NANOG y OCT4, la capacidad de diferenciación a otros linajes celulares y la resistencia a los quimioterápicos convencionales. La activación y sobreexpresión de AMPK en las células similares a CSCs, disminuye la expresión de marcadores NE y de CSCs y consigue sensibilizarlas a la terapia, superando la resistencia.
En esta Tesis Doctoral, podemos concluir que AMPK es una diana terapéutica importante en el tratamiento del PCa sensible y resistente a la terapia y que está implicada en la reprogramación celular de la próstata. |
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