| Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá |
| SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE LÍQUIDOS IÓNICOS Y EVALUACIÓN DE SU APLICABILIDAD EN NUEVAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS | | Autor/a | Mourato Dos Reis Caparica, Rita Alexandra | | Departamento | Biología de Sistemas | | Director/a | Almeida SANTOS DE, Tania | | Directores/as | Ortega Ortiz-Apodaca, Fidel; Feliciano da Costa, João Guilherme | | Fecha de defensa | 10-10-2023 | | Calificación | Sobresaliente cum laude | | Programa | Ciencias de la Salud (RD 99/2011) | | Mención internacional | Sí | | Resumen | Los líquidos iónicos (LIs) han ido despertando interés hacia el estudio de su aplicabilidad en diferentes campos, especialmente debido a su gran versatilidad. La posibilidad de diseñar correctamente LIs para mostrar diferentes funcionalidades puede ser una estrategia prometedora para optimizar su aplicabilidad y resolver una variedad de desafíos en el área farmacéutica.
La baja solubilidad en agua se ha señalado como una de las dificultades más comunes y, por lo tanto, una de las principales preocupaciones de la industria farmacéutica, ya que la baja solubilidad puede comprometer la biodisponibilidad, la eficacia terapéutica y la incorporación de fármacos en los sistemas de administración. A la luz de esto, esta tesis aborda cómo diferentes combinaciones de LIs catión-anión pueden influir en la capacidad de los LIs para mejorar la solubilidad y la carga de compuestos poco solubles en agua con interés farmacológico, considerando su seguridad y evaluando si el uso de LIs permite la mantenimiento de los efectos biológicos de esos compuestos.
En este contexto, en primer lugar, se sintetizaron ocho LIs combinando diferentes cationes (colinio o imidazolio) y aniones (bromuro o aminoácidos). Teniendo en cuenta su aplicabilidad potencial como potenciadores de la solubilidad para la administración tópica, la citotoxicidad de los LIs sintetizadas en las células HaCaT y el impacto de sus diferentes combinaciones de cationes y aniones en la solubilidad de cuatro compuestos fenólicos poco solubles en agua (ácidos ferúlico, cafeico y p-cumárico y rutina) fueron evaluados. El grupo de cabeza catiónica, la longitud de la cadena lateral catiónica y el anión influyeron en la toxicidad de los LIs. Por otro lado, en términos de solubilidad del fármaco, parecían ser los aniones los que tenían el mayor impacto en esta propiedad, con todos los LIs basados en aminoácidos aumentando la solubilidad de los compuestos estudiados. Posteriormente se estudió la capacidad de los LIs basados en aminoácidos de colina para permitir una mayor carga de fármaco en formulaciones tópicas y su influencia en la toxicidad potencial para las células MDA-MB-231 y la actividad de eliminación de radicales del ácido ferúlico y la rutina. La exposición al ácido ferúlico y la rutina no causó efectos citotóxicos en las células de cáncer de mama. Los LIs basados en aminoácidos de colina, en concentraciones no tóxicas, mejoraron considerablemente la carga del fármaco en las emulsiones O/W desarrolladas combinadas con LIs, sin influir en la actividad de eliminación de radicales de los compuestos estudiados, la viabilidad celular o la estabilidad de las formulaciones desarrolladas.
Luego, dado que no se observaron efectos citotóxicos en células MDA-MB-231, se estudió la citotoxicidad de los ácidos ferúlico, cafeico y p-cumárico en células 786-O. El tratamiento con ácidos cafeico y p-cumárico indujo, a mayores concentraciones, una disminución significativa de la viabilidad celular. También se evaluaron los posibles efectos citotóxicos de la rutina en las células 786-O, considerando su seguridad en las células Vero normales. La rutina provocó una disminución dependiente de la concentración de la viabilidad celular en ambas líneas celulares, sin embargo, se observó un efecto más significativo en las células de cáncer renal. Estos resultados prometedores llevaron a explorar más a fondo el impacto de la rutina, individualmente y en combinación, con LIs a base de aminoácidos de colina en la viabilidad celular y la progresión del ciclo celular de las células renales, así como la aplicabilidad de estos LIs para mejorar el suministro de rutina. La exposición a la rutina provocó un aumento significativo en la población sub-G1 de células 786-O. Los dos LIs basados en aminoácidos de colina no afectaron los efectos de la rutina y, en concentraciones no tóxicas, permitieron mejorar la solubilidad del fármaco de la rutina y la carga en los nanosistemas de LI, sin afectar la estabilidad y el rendimiento de los sistemas de administración preparados.
Este estudio enfatizó la importancia de diseñar correctamente los LIs para una aplicación en particular. El ajuste de las propiedades de los LIs, a través de diferentes combinaciones de aniones y cationes, puede influir en su citotoxicidad y capacidad para mejorar la solubilidad del fármaco. Estos son dos factores extremadamente importantes cuando se pretende utilizar LIs como potenciadores de la solubilidad en concentraciones no tóxicas. Además, este trabajo reveló que la rutina podría usarse potencialmente en el cáncer renal humano. Además, la combinación de rutina con los LIs demostró ser crucial al permitir mejorar la solubilidad e incorporación de este compuesto en los sistemas de administración sin tener un impacto en su efectividad.
En general, los LIs demostraron ser una herramienta versátil y valiosa para el área farmacéutica, ya que pueden mejorar la aplicabilidad de compuestos poco solubles en agua con interés farmacológico.
Palabras clave: Síntesis, líquidos iónicos, compuestos fenólicos, aplicabilidad segura, solubilidad, citotoxicidad, formulaciones farmacéuticas. |
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