ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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PAPEL DEL SISTEMA STIM/ORAI EN LA HIPERCONTRACTILIDAD DEL TEJIDO VASCULAR PENEANO ASOCIADA AL ENVEJECIMIENTO Y SUS IMPLICACIONES EN LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL
Autor/aSevilleja Ortiz, Alejandro
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aAngulo Frutos, Javier
Fecha de defensa01-07-2022
CalificaciónSobresaliente cum laude
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenLas alteraciones funcionales y estructurales del tejido vascular producidas por el envejecimiento y la diabetes condicionan la aparición de situaciones patológicas como la disfunción eréctil. Dada la asociación de estos dos factores de riesgo cardiovascular con la desregulación de la homeostasis del calcio, se ha propuesto al mecanismo de entrada de calcio SOCE y sus principales efectores, STIM y Orai, como dianas terapéuticas emergentes en la fisiopatología cardiovascular. Los objetivos de esta tesis doctoral se centran en evaluar el impacto del envejecimiento sobre el sistema STIM/Orai en el tejido vascular peneano de ratas y humanos, analizar la relevancia de este sistema en el tejido vascular peneano de pacientes con disfunción eréctil, y caracterizar la influencia de la diabetes sobre STIM/Orai en el tejido vascular peneano de ratas y pacientes con disfunción eréctil. La evaluación de las respuestas funcionales mostró una reversión de la hipercontractilidad asociada al envejecimiento tras la inhibición de STIM/Orai con YM-58483 en los tejidos peneanos de ratas y humanos. Además, la inhibición de STIM/Orai moduló las respuestas neurogénicas y favoreció las respuestas de relajación dependiente de endotelio en ratas viejas. El análisis de la expresión proteica mostró una asociación entre el envejecimiento y la sobreexpresión de Orai 3 en los tejidos vasculares peneanos de ratas y humanos. También se observó una reversión de la hipercontractilidad asociada a la disfunción eréctil en tejido peneano humano tras la inhibición de STIM/Orai. Así mismo, el tratamiento con YM-58483 moduló las respuestas neurogénicas y mejoró la relajación endotelial en los tejidos peneanos de pacientes con disfunción eréctil. El análisis de expresión proteica mostró una relación entre la disfunción eréctil y la sobreexpresión de Orai 1 y Orai 3 en los tejidos peneanos humanos. La capacidad de YM-58483 de reducir significativamente las contracciones también fue observada en presencia de diabetes en tejido vascular peneano de ratas y pacientes con disfunción eréctil. Del mismo modo, la inhibición de STIM/Orai con YM-58483 también moduló las respuestas neurogénicas en cuerpo cavernoso de ratas diabéticas. Por otro lado, el antagonismo de STIM/Orai potenció las relajaciones inducidas por tadalafilo y las dependientes de endotelio en los tejidos cavernosos de ratas diabéticas. La diabetes se asoció con una disminución de la expresión proteica de STIM-1 en cuerpo cavernoso de ratas, y con una sobreexpresión de Orai 1 y Orai 3 en tejido cavernoso de pacientes con disfunción eréctil. En conjunto, estos resultados sugieren que el sistema STIM/Orai podría ser considerado una potencial diana terapéutica en el envejecimiento funcional del tejido peneano. Además, la modulación de STIM/Orai, al minimizar las alteraciones funcionales del tejido peneano humano, podría tener una relevancia terapéutica en la disfunción eréctil, especialmente en la disfunción eréctil diabética, que presenta una menor respuesta al tratamiento convencional.