ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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CARACTERIZACIÓN MEDIANTE "NEXT-GENERATION SEQUENCING" DE LAS ALTERACIONES MOLECULARES QUE LLEVAN AL DESARROLLO DE LA METÁSTASIS CUTÁNEA EN EL CÁNCER DE MAMA
Autor/aGonzález Martínez, Silvia
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aPalacios Calvo, José
Codirector/aCortés Castán, Javier
Fecha de defensa30-06-2022
CalificaciónSobresaliente cum laude
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEl cáncer de mama (CM), la principal causa de muerte en las mujeres de entre 25 y 55 años, es una enfermedad heterogénea a nivel molecular, con diferentes patrones de expresión genética que conducen a un comportamiento y a un pronóstico distinto. Existe una clasificación molecular subrogada que distingue cuatro fenotipos moleculares de CM: luminal A-like, luminal B-like (HER2- y HER2+), HER2+ (no luminal) y triple negativo (TN). El CM es el tumor que más frecuentemente metastatiza a piel en mujeres. Estas metástasis cutáneas (MC) están presentes en alrededor del 24% de los pacientes con CM metastásico e indican un estadio incurable de la enfermedad. El propósito del tratamiento en esta fase es aliviar los síntomas, mejorar la calidad de vida y retrasar el crecimiento del cáncer. Dado su mal pronóstico, el desarrollo de nuevas estrategias de manejo para la MC es un desafío clínico importante. Para avanzar en este campo, se necesita un mejor conocimiento de las alteraciones moleculares implicadas en el proceso metastásico. El presente estudio tiene como objetivos principales analizar las características clinicopatológicas de los CM que desarrollan MC, comparar las diferencias moleculares entre tumores primarios de la mama y sus MC y determinar si el perfil molecular de los tumores primarios TN difiere según su patrón metastásico. Para ello estudiamos dos series de CM, (1) una serie de tumores primarios y sus MC y (2) otra serie constituida de tumores primarios TN con y sin metástasis en distintas localizaciones. Se revisaron las características clinicopatológicas de las pacientes y se realizaron estudios inmunohistoquímicos y de hibridación in situ fluorescente. Además, mediante secuenciación masiva se hizo una caracterización molecular secuenciando un panel de genes específico de CM en los tumores primarios y MC de la serie 1, mientras que en la serie 2 se secuenció el exoma completo de los tumores primarios TN. En la serie 1, se observó que el fenotipo molecular de CM con más riesgo de metastatizar a piel fue el TN. Se encontró un cambio de fenotipo tumoral en las metástasis en el 15% de los pacientes. En los tumores primarios las alteraciones moleculares más frecuentes fueron mutaciones en TP53 (47%) y PIK3CA (39%), y amplificaciones en MYC (15%) y MDM4 (11,8%). El 48,5% de las MC presentó alguna alteración molecular adicional respecto a los tumores primarios, siendo las amplificaciones en MYC y MDM4 y las mutaciones en PIK3CA las más comunes, pero observándose también mutaciones adicionales de TP53 y KRAS, entre otras. Sin embargo, no se observó un patrón mutacional característico relacionado con la progresión del tumor y el desarrollo de MC. En esta serie, la supervivencia se relacionó con el fenotipo tumoral y las mutaciones en TP53. En la serie 2, el gen mutado con mayor frecuencia fue TP53 en todos los grupos, aunque la frecuencia de mutación de este gen fue mayor en los tumores primarios TN que desarrollaron MC que en los que no desarrollaron ningún tipo de metástasis o desarrollaron otras. En cambio, PIK3CA estaba mutado con mayor frecuencia en tumores primarios TN sin MC que en los que desarrollaron MC. Sin embargo, la frecuencia fue mayor en los que desarrollaron MC que en los que desarrollaron otras metástasis.