ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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ESTUDIO EXPERIMENTAL Y TRASLACIONAL DE LOS EFECTOS RENALES DEL FACTOR AMBIENTAL BISFENOL-A. PODOCITOPATÍA E HIPERTENSIÓN
Autor/aMoreno Gómez-Toledano, Rafael
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aBosch Martínez, Ricardo José
Codirectores/asArenas Jiménez, María Isabel; Saura Redondo, Marta
Fecha de defensa03-06-2022
CalificaciónSobresaliente cum laude
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEl crecimiento tecnológico de las últimas décadas ha generado nuevos retos en investigación, puesto que el creciente consumo de plásticos ha expuesto a la población a nuevas moléculas con la capacidad de afectar al sistema hormonal, como el bisfenol-A (BFA). Recientemente se ha correlacionado positivamente el BFA urinario con un mayor riesgo de desarrollar diabetes y enfermedades cardiovasculares, lo que ha supuesto el punto de partida de la presente tesis doctoral, que ha pretendido explorar los posibles efectos del BFA sobre el sistema renal. Comenzando con un modelo de estudio de podocitos de ratón, se observó que el BFA a baja concentración es capaz de inducir hipertrofia y apoptosis del podocito, alterando la expresión de las proteínas funcionales podocina y nefrina, así como de las proteínas reguladoras del ciclo celular TGF-β y p27kip1. De manera análoga, la administración de BFA intraperitoneal en ratones indujo podocitopenia, proteinuria e hiperfiltración, así como la sobrexpresión renal de TGF-β, p27kip1 y colágeno tipo IV. Estos datos representan la primera evidencia científica que señala que la proteinuria asociada al BFA no se limita a cambios funcionales renales, sino que implica fundamentalmente trastornos estructurales (podocitopatía). En base a la podocitopatía, hiperfiltración y proteinuria observada en el modelo animal, alteraciones características de la nefropatía diabética (ND) precoz, se realizó un estudio comparativo de los efectos renales del BFA en ratones de ambos sexos con y sin diabetes experimental. Los animales que recibieron BFA en el agua de bebida desarrollaron cambios renales funcionales, estructurales e hipertensión, de forma similar a los animales diabéticos. Los animales diabéticos que recibieron BFA (D+BPA) presentaron un significativo aumento de la proteinuria y del número de glomérulos colapsados, en comparación con los demás grupos. Además, el empeoramiento observado en los machos D+BPA, que murieron precozmente, pudo estar relacionado con desequilibrios hidroelectrolíticos. En conjunto, nuestros datos señalan que el BFA promueve alteraciones similares a las lesiones características de la ND precoz. El segundo modelo celular, realizado en podocitos humanos, demostró que el BFA a baja concentración es capaz de alterar la adhesión celular. Los estudios transcriptómicos y proteómicos, el Western blot y la inmunocitoquímica demostraron cambios significativos en la expresión de una treintena de proteínas estructurales y de adhesión. Además, se observó que este efecto estaba significativamente relacionado con el estrés oxidativo y con la modulación de receptores estrogénicos. En conjunto, los datos señalan que el BFA es capaz de promover un nuevo tipo de podocitopatía caracterizada por la alteración de la capacidad de adhesión celular, favoreciendo su pérdida por la orina y, por tanto, promoviendo daño renal. Por último, se realizó un meta-análisis unificando todas las publicaciones que exploran el paradigma BFA-riñón, se analizó la mayor cohorte mundial de BFA urinario (NHANES) y se desarrolló un estudio cuantitativo del BFA urinario en la población enferma. De este modo, los resultados obtenidos, en conjunto con los modelos experimentales, han permitido obtener pruebas directas que señalan al BFA como un factor ambiental implicado en el desarrollo y/o progresión de enfermedad renal. Estos nuevos datos, asimismo, señalan la necesidad de futuros estudios traslacionales que profundicen en la relación de causalidad, con especial atención en el paciente diabético.