ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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IMPACTO Y MECANISMO DE ACCIÓN DEL TRATAMIENTO DE INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS EN LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Autor/aVigón Hernández, Lorena
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aAlcamí Pertejo, José
Codirector/aCoiras López, María Teresa
Fecha de depósito22-06-2022
Periodo de exposición pública23 de junio a 6 de julio de 2022
Fecha de defensaSin especificar
ModalidadPresencial
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEl reservorio latente de VIH-1, principalmente en los linfocitos T CD4+, es responsable de que la terapia antirretroviral (TAR) no consiga la eliminación completa del virus en los individuos infectados por VIH. Los inhibidores de tirosina kinasas (ITKs) se usan con éxito en clínica para tratar la leucemia mieloide crónica (LMC). Nuestro grupo describió previamente que los linfocitos T CD4+ de pacientes con LMC en tratamiento con ITKs como dasatinib eran resistentes a la infección por VIH-1 ex vivo. El principal mecanismo de esta actividad antiviral fue debido a la inhibición de la fosforilación del factor antiviral SAM domain HD domain-containing protein 1 (SAMHD1), lo cual preservaba la actividad contra el VIH-1 de este factor de restricción. Aproximadamente, al 50% del total de pacientes con LMC que alcanzan respuesta molecular profunda (RPM), se les puede retirar con seguridad el tratamiento de ITKs sin recaída molecular de su enfermedad. Así, se ha especulado que los ITKs podrían inducir una potente respuesta antileucémica que permanece en la mayoría de los pacientes, al menos un año después de la retirada del tratamiento. En este estudio, nuestro primer objetivo fue analizar la susceptibilidad a la infección de linfocitos T CD4+ de pacientes con LMC en tratamiento con ITKs. Observamos que posteriormente a la activación in vitro SAMHD1 se fosforilaba en los linfocitos T CD4+ aislados de pacientes con LMC a quienes se les había retirado el tratamiento un año antes. A pesar de que los linfocitos T CD4+ de estos pacientes eran aparentemente susceptibles a la infección por VIH-1, el tratamiento previo con ITKs redujo la frecuencia de la integración proviral cuando estas células fueron infectadas ex vivo, en comparación con células aisladas de donantes sanos no tratados. Esta menor susceptibilidad a la infección se asocia a un aumento de la actividad citotóxica mediada por NKs. Este aumento de la actividad citotóxica también fue observado en linfocitos T CD8+ TCRγδ. Un objetivo adicional fue evaluar el impacto de dasatinib en el reservorio de VIH en individuos infectados con VIH-1 que padecían LMC y que estaban simultáneamente en tratamiento con TAR y dasatinib. Debido a la baja incidencia estimada de infección por VIH-1 y LMC, tres individuos fueron reclutados en España y Alemania. El tamaño y composición del reservorio en los linfocitos de sangre periférica de estos individuos fue analizado en comparación con individuos infectados por VIH-1 en tratamiento con TAR y viremia indetectable. En los pacientes tratados con TAR y dasatinib se redujo la frecuencia de células latentemente infectadas, la reactivación de provirus y la fosforilación de SAMHD1. Los niveles plasmáticos de la citoquina homeostática IL-7 y las subpoblaciones efectoras de linfocitos T CD4+ TEM y TEMRA en sangre periférica también estaban reducidas. En conclusión, el tratamiento con ITKs induce una potente respuesta antileucémica que podría tener también efectos antivirales frente al VIH, sugiriendo que el uso de ITKs en individuos infectados con VIH podría generar una respuesta antiviral sostenida que interferiría con la replicación viral y la dinámica del reservorio del VIH-1. Finalmente, el tratamiento con dasatinib de individuos infectados con VIH-1 como adyuvante de TAR podría alterar la reactivación y el recambio homeostático del reservorio, lo cual podría tener un impacto positivo al reducir su tamaño y, posiblemente, favorecer su eliminación.