ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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POTENCIAL ANALGÉSICO DE LOS CANALES IÓNICOS DE POTASIO KV7 EN PROCESOS DE DOLOR
Autor/aVicente Baz, Jorge
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aRivera Arconada, Iván
Fecha de defensa25/06/2021
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEl dolor crónico constituye uno de los principales problemas sanitarios en los países desarrollados, siendo una de las causas más frecuentes de sufrimiento e incapacidad. La utilización de fármacos analgésicos es una vía importante en el tratamiento del dolor. Sin embargo, diversas patologías que cursan con dolor todavía carecen de tratamientos eficaces. El estudio de los canales iónicos como diana farmacológica en analgesia constituye un área de investigación que ha crecido mucho en los últimos años. Los canales de potasio de la familia Kv7 son importantes reguladores de la excitabilidad neuronal. Se expresan en diferentes elementos de las vías nociceptivas, incluidas las neuronas aferentes primarias y la médula espinal, y su activación es capaz de producir analgesia. El desarrollo de los canales Kv7 como diana terapéutica requiere de una mejor caracterización de su papel en las vías nociceptivas, así como de fármacos específicos y selectivos para evitar efectos no deseados. Los objetivos de esta Tesis Doctoral han sido estudiar las acciones de ICA-069673 y ML213, dos nuevos facilitadores de los canales Kv7, sobre el procesamiento de la información nociceptiva en la médula espinal. Además, se ha querido estudiar el papel antinociceptivo de los antiinflamatorios celecoxib y diclofenaco a nivel espinal, y comprobar la implicación de los canales Kv7 en sus efectos. Para llevar a cabo estos objetivos se realizaron estudios electrofisiológicos y farmacológicos en preparaciones de médula espinal de ratón mantenidas en condiciones in vitro. Se registraron los reflejos espinales nociceptivos y no nociceptivos y las respuestas de neuronas del asta dorsal a la estimulación eléctrica de las aferentes primarias nociceptivas. En las condiciones utilizadas, los compuestos estudiados deprimieron la transmisión nociceptiva espinal con un perfil de acción similar a otros fármacos analgésicos, afectando preferentemente al wind-up de los reflejos espinales. Además, ML213 y celecoxib inhibieron las respuestas de neuronas del asta dorsal a la estimulación de aferentes nociceptivas, indicando una acción directa sobre las neuronas sensoriales. Sin embargo, diclofenaco mostró sobre todo efectos en el componente motor de la médula espinal. El bloqueo previo de los canales Kv7 con XE-991 fue capaz de prevenir estos efectos depresores, lo que sugiere que la activación de los canales Kv7 es el principal mecanismo de acción de estos fármacos. En conjunto, estos resultados refuerzan la importancia de los canales Kv7 en la modulación de la excitabilidad de las vías nociceptivas y su validez como diana terapéutica para el tratamiento del dolor. Los efectos observados con estos moduladores de canales Kv7 indican que podrían existir conformaciones distintas de estos canales entre los circuitos espinales sensoriales y motores. Estas diferencias podrían permitir diseñar fármacos analgésicos selectivos sobre los canales Kv7 presentes en áreas sensoriales de la médula espinal y que no afecten a las funciones motoras.