ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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MARCADORES FARMACOGENÉTICOS ASOCIADOS A TOXICIDAD SEVERA A FLUOROPIRIMIDINAS. UTILIDAD Y VIABILIDAD EN LA CLÍNICA
Autor/aGarcia Gonzalez, Xandra
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aLópez Fernández, Luis Andrés
Fecha de defensa30/04/2021
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenLas fluoropirimidinas (5- fluorouracilo y su profármaco oral capecitabina) son fármacos muy utilizados en el tratamiento de tumores sólidos que llevan asociada una importante toxicidad. Numerosas variantes genéticas se han asociado a un mayor riesgo de toxicidad, aunque salvo en el caso de unas pocas mutaciones situadas en el gen DPYD, la evidencia que avala su uso en la práctica clínica es muy limitada. Es por ello que los objetivos de este trabajo fueron evaluar el coste-efectividad de la implantación de una prueba genética de DPYD en un hospital público, identificar polimorfismos asociados a toxicidad en los genes MTHFR, CDA, TYMS, ABCB1 y ENOSF1 y describir nuevas variantes en DPYD asociadas a déficit enzimático y reacciones adversas tempranas graves. Para ello se reclutaron pacientes con tumores sólidos tratados con esquemas basados en fluoropirimidinas. Por una parte, se calculó el coste total de la determinación de las variantes rs3918290, rs67376798 y rs55886062 en DPYD, así como los costes asociados a la aparición de neutropenia grado 3-4 en 20 pacientes con cáncer colorrectal. Por otra parte, se estudió la asociación de 9 polimorfismos en 5 genes de la ruta metabólica de las fluoropirimidinas con la aparición de reacciones adversas severas a capecitabina en 239 pacientes con cáncer colorrectal y finalmente, se secuenciaron los exones de DPYD y se analizaron las variantes encontradas en 29 pacientes que sufrieron toxicidad grave temprana a fluoropirimidinas. En este trabajo, se describe una técnica coste-efectiva para la realización de un test genético de tres variantes en DPYD mediante sondas TaqMan. Además se describen polimorfismos en ABCB1, CDA, ENOSF1 y TYMS relacionados con toxicidad a fluoropirimidinas cuya incorporación al test genético podría ayudar a predecir reacciones adversas severas a capecitabina y se describe una aproximación secuencial mediante secuenciación completa de DPYD , el análisis in silico de variantes y la medida de actividad proteica de utilidad para identificar y caracterizar variantes raras potencialmente dañinas. Estos resultados aumentan el conocimiento en este campo y pueden ayudar en la implantación clínica de la farmacogenética, con el objetivo de individualizar los tratamientos para optimizar su eficacia, seguridad y la calidad de vida de los pacientes.