ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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IMPLICACIÓN DE LA PROSTAGLANDINA E2 INTRACELULAR EN PATOLOGÍA PROLIFERATIVA PROSTÁTICA
Autor/aMadrigal Martinez, Antonio
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aLucio Cazaña, Francisco Javier de
Codirector/aFernández Martínez, Ana Belén
Fecha de defensa16/04/2021
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenDentro de los prostanoides, la prostaglandina E2 es la más abundante en próstata. Se ha postulado que la prostaglandina E2 puede jugar un papel muy importante en la progresión de algunas de las patologías proliferativas prostáticas más frecuentes, como son el cáncer y la hiperplasia benigna. Hasta la fecha, se ha demostrado que la prostaglandina E2 ejerce sus efectos fisiológicos y patológicos a través de sus receptores EPs extracelular (localizados en membrana plasmática). A continuación, la prostaglandina E2 extracelular se transporta al interior celular por el transportador de prostaglandinas y una vez dentro de la célula la prostaglandina E2 intracelular es degradada. Sin embargo, en nuestra tesis se demuestra por primera vez que existen también receptores EPs intracelulares, tanto en células de cáncer de próstata como en células de próstata normales; y que la prostaglandina E2 intracelular antes de ser degradada se une a sus receptores EPs intracelulares para ejercer una serie de efectos protumorales en dichas células, como son: 1. Aumento del tamaño del tumor, a través de la estimulación de la proliferación celular y de la capacidad de formar vasos sanguíneos en la zona del tumor. 2. Pérdida de la adhesión celular a la matriz extracelular, con el fin de que las células tumorales puedan desprenderse del lugar donde se formaron y poder metastatizar otras partes del organismo. 3. Incremento de la capacidad de las células para migrar e invadir otras zonas del cuerpo, este último efecto se ha demostrado únicamente en las células de cáncer de próstata. 4. Mayor supervivencia de las células tumorales a la falta de oxígeno, a través del aumento del factor inducible por hipoxia (HIF). Además, en células de cáncer de próstata, demostramos que la prostaglandina E2 intracelular aumenta la expresión de la ciclooxgenasa-2, enzima encargada de sintetizar la propia prostaglandina E2 y el resto de prostanoides. Por tanto, se genera un circuito de retroalimentación positiva que perpetúa los efectos protumorales de la prostaglandina E2 intracelular. En definitiva, en nuestra tesis se demuestra que la prostaglandina E2 tiene que ser transportada al interior celular por el transportador de prostaglandinas y allí antes de degradarse se une a sus receptores EPs intracelulares para ejercer los efectos protumorales. Gracias a estos resultados, apuntamos que el transportador de prostaglandinas sería una buena y novedosa diana terapéutica en las patologías proliferativas prostáticas, porque su inhibición farmacológica nos permite revertir los efectos de la prostaglandina E2 intracelular implicados en el desarrollo de la maliginidad del cáncer de próstata y de la hiperplasia benigna de próstata.