ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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NUEVOS MECANISMOS MOLECULARES DE LA FOSFATASA DUSP1 COMO SUPRESOR TUMORAL EN CÁNCER DE PRÓSTATA
Autor/aMartinez Martinez, Desiree
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aLasa Benito, Marina Paloma
Fecha de defensa12/11/2020
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEl cáncer de próstata es uno de los tumores diagnosticados con mayor frecuencia en la actualidad para el que apenas existen opciones de terapia en las fases más avanzadas de la enfermedad, debido a la aparición de resistencias y a los efectos secundarios generados por los tratamientos actuales. Por este motivo, el estudio de los mecanismos moleculares implicados en la progresión de este tipo de tumores es de especial importancia. En la búsqueda de nuevas posibilidades terapéuticas, ha alcanzado un gran interés el análisis de los efectos antitumorales de ciertos compuestos de la dieta como el Resveratrol, un polifenol presente en las uvas, cuya acción antitumoral, solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, ha sido demostrada en células de cáncer, incluyendo las prostáticas. Entre las vías de señalización que se han relacionado con la carcinogénesis prostática se encuentran las mediadas por las MAPKs, unas proteínas quinasas cuya actividad se ha asociado con la regulación de procesos relacionados con la iniciación y el desarrollo tumoral como son la proliferación, la apoptosis, la supervivencia, la migración o la invasión celular. La activación de las MAPKs se produce por fosforilación, y por ello, la acción de proteínas fosfatasas conduce a su inactivación por desfosforilación. Nuestro grupo de investigación ha demostrado previamente que la fosfatasa DUSP1 juega un significativo papel en los tumores prostáticos, puesto que sus niveles de expresión son prácticamente indetectables en las fases más avanzadas de la enfermedad, y además, su expresión ectópica favorece el incremento de la apoptosis celular por un mecanismo que implica la inactivación de p38MAPK. Teniendo en cuenta estos antecedentes, en este trabajo hemos analizado, en primer lugar, el papel de DUSP1 sobre los efectos antitumorales del Resveratrol en células de cáncer de próstata. Nuestros resultados indican que el Resveratrol induce la expresión de DUSP1 en células de cáncer de próstata independientes de andrógenos, y además, demuestran que esta fosfatasa media sus efectos proapoptóticos y antiinflamatorios, lo que descubre un nuevo mecanismo molecular implicado en el papel del Resveratrol como antitumoral. Asimismo, nuestro estudio también pone de manifiesto que el Resveratrol aumenta la sensibilidad de las células de cáncer de próstata a la acción proapoptótica del Cisplatino, un agente quimioterápico utilizado en diferentes tipos de tumores. Además, tanto el Resveratrol como el Cisplatino inducen un incremento de la expresión de DUSP1, lo que sugiere la participación de esta fosfatasa en el efecto sinérgico de ambos compuestos, y apoya la investigación de terapias basadas en la combinación de los mismos y en el incremento de los niveles de DUSP1. Por otra parte, en este trabajo también hemos investigado el papel de la fosfatasa DUSP1 sobre los procesos asociados a la formación de metástasis y sobre una de las principales proteínas que los controlan, el factor de transcripción Snail.