ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA: NUEVOS MODULADORES DE PTP1B E ILK
Autor/aGarcia Marin, Javier
DepartamentoQuímica Orgánica y Química Inorgánica
Director/aVaquero López, Juan José
Codirector/aAlajarín Ferrández, Luis Ramón
Fecha de defensa23/09/2020
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaQuímica Médica (RD 99/2011)
Mención internacionalSi
ResumenEn los últimos años se ha producido un aumento de la esperanza de vida, especialmente en los países desarrollados, que ha traído consigo la aparición de nuevas patologías. La enfermedad renal crónica es un trastorno que afecta principalmente a personas de avanzada edad y que en sus últimos estadios conduce al fallo renal agudo y a la muerte del individuo. La falta de tratamientos farmacológicos ha impulsado que distintos grupos de investigación inicien programas para la búsqueda de nuevos fármacos para su tratamiento. La Proteína Tirosina Fosfatasa 1B (PTP1B) es una de las dianas más validadas para el tratamiento de la diabetes mellitus, principal causa de la enfermedad renal crónica. Partiendo de un hito identificado en nuestro grupo de investigación con estructura de pirrolo[1,2-a]quinoxalina se ha llevado a cabo una optimización de las posiciones de esta estructura y se han aplicado estrategias de scaffold hopping sobre el anillo de pirrol para la generación de nuevos análogos. Como resultado se han obtenido nuevos compuestos que han mostrado su eficacia en ensayos de recaptación de glucosa y han demostrado su mecanismo de acción en ensayos celulares de fosforilación de distintas dianas intracelulares relacionadas con PTP1B. Además, estudios de docking y de dinámica molecular han permitido racionalizar los resultados biológicos y apoyar el posible mecanismo de inhibición alostérica de estos compuestos sobre PTP1B. La quinasa ligada a integrinas (ILK) es uno de los principales mediadores intracelulares de la señalización iniciada por las integrinas hacia el citoesqueleto celular. Investigaciones recientes demuestran que esta proteína juega un papel clave en el desarrollo y deterioro del riñón, poniendo de manifiesto su importancia en la enfermedad renal. La ILK actúa mediante su unión a dos proteínas adaptadoras, PINCH y ¿-parvina, siendo esta última la menos estudiada. Basándonos en el estudio in silico de esta interacción proteína-proteína se han diseñado dos familias de péptidos que mimetizan distintos segmentos de la ¿-parvina con el fin de comprobar si son capaces de actuar sobre la ILK y modular su actividad. Los tripéptidos así obtenidos han demostrado modular la capacidad ensambladora de ILK en ensayos celulares por un mecanismo de acción dependiente de esta proteína. Por otro lado, se ha preparado una familia de heptapéptidos con capacidad de unión a la ILK mediante ensayos de resonancia de plasmón de superficie, pudiéndose determinar las posiciones claves de éste a través de un escaneo de alanina. Del mismo modo, se han preparado sondas fluorescentes a partir de los mejores péptidos para comprobar su permeabilidad celular. Los ensayos celulares han demostrado la alta capacidad que tienen estos péptidos para modular la función ensambladora de ILK lo que supone una fuente de conocimiento para el desarrollo de nuevos fármacos y la comprensión del papel celular de la interacción de la ILK con ¿-parvina