ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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PAPEL DE SHP-1 EN LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA Y SU IMPLICACIÓN EN LA PROGRESIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA
Autor/aGonzalez Corpas, Ana
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aRopero Salinas, Santiago
Codirector/aColás Escudero, María Begoña
Fecha de defensa27/07/2020
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaSeñalización Celular (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEl cáncer de próstata se desarrolla por alteraciones genéticas y epigenéticas, que conducen a una desregulación de las vías de transducción de señales que controlan el comportamiento normal de las células de nuestro organismo. Por lo que conocer la interrelación entre las alteraciones epigenéticas y reguladores de la señalización celular en cáncer de próstata ayudará a encontrar nuevos biomarcadores, y a desarrollar terapias efectivas, uno de los mayores retos de la ciencia en nuestros días. SHP-1 es una tirosina fosfatasa que regula la actividad de vías de transducción de señales implicadas en procesos celulares fundamentales, y está presente en próstata humana normal y tumoral, pero se pierde su expresión en los tumores de próstata más agresivos e indiferenciados. Esto unido a la presencia de SHP-1 en el núcleo y su papel en el control del ciclo celular mediante cambios en la expresión de reguladores de este, nos hizo plantearnos el posible papel de SHP-1 en la regulación de la expresión mediante el control de las modificaciones epigenéticas. En este trabajo hemos encontrado que la anulación de la expresión de SHP-1, en células de cáncer de próstata, modifica la expresión de un grupo de genes inducido, al menos en parte, por cambios en la metilación de su región promotora. En concreto, se observa una correlación entre la pérdida de metilación del DNA de RunX1T1, Gstp1 y Kit con un aumento de su expresión; y un aumento de los niveles de metilación de CEBPD que coincide con una disminución de su expresión. Por otro lado, se estudiaron los mecanismos por los que SHP-1 podría regular la expresión, y más concretamente las posibles interacciones de esta fosfotirosina fosfatasa con proteínas responsables de las modificaciones epigenéticas. En este sentido, se identificó la interacción entre SHP-1 y JAK2, una quinasa que fosforila a la tirosina 41 de la histona H3 (H3Y41), una marca relacionada con promotores transcripcionalmente activos. También hemos demostrado por primera vez, que SHP-1 interacciona con HDAC2, y que esto influye en su actividad represora, ya que cuando se anula la expresión de SHP-1 se produce un aumento de los niveles de acetilación globales, aumentó la acetilación en los promotores de los genes cuya expresión estaba aumentada (Gstp1 y Kit). Por último, este trabajo demuestra que la anulación de SHP-1 en las células LNCaP promueve la progresión tumoral favoreciendo que las células se comporten de manera similar a las resistentes al tratamiento hormonal. Del mismo modo, también hemos demostrado que la ausencia de SHP-1 incrementa su capacidad migratoria e invasora en células de cáncer de próstata sensibles a andrógenos (LNCaP). En conclusión, hemos demostrado que SHP-1 está implicada en la regulación de la expresión génica mediante la metilación del DNA y la regulación de la acetilación de histonas. Además de demostrar que SHP-1 está implicada en la progresión tumoral