ESCUELA DE DOCTORADO

 
Tesis Doctorales de la Universidad de Alcalá
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COMBINACIÓN DEL USO DE GALECTINA-9 COMO AGENTE REACTIVADOR DE LA LATENCIA DEL VIH-1 Y EL BLOQUEO DEL RECEPTOR CELULAR TIM-3 COMO ESTRATEGIA GLOBAL PARA LA CURACIÓN DE LA INFECCIÓN POR VIH-1
Autor/aSanz Perez, Marta
DepartamentoBiología de Sistemas
Director/aMoreno Guillén, Santiago
Codirector/aGutiérrez Montero, Carolina
Fecha de defensa28/05/2020
CalificaciónSobresaliente Cum Laude
ProgramaCiencias de la Salud (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenGalectina-9 es capaz de modular la transcripción del VIH-1 y de reactivar al virus latente. Pero, como con otros agentes anti-latencia, esto no es suficiente para la erradicación del VIH-1 y se precisa un sistema inmune potente para su eliminación. Como se ha visto en diferentes estudios basados en la estrategia, conocida por su denominación en inglés Shock and Kill, la potencia de la respuesta CTL-VIH-1 específica es insuficiente para la eliminación de las células en las que ha sido reactivado el virus latente. Una de estas estrategias evaluadas es la inhibición de diferentes receptores que resultan ser marcadores de agotamiento funcional. En diversos estudios se ha comprobado que bloqueando estos receptores se puede restaurar la función CTL. TIM-3 es un tipo de proteína transmembrana que se expresa en múltiples células del sistema inmune. Entre los ligandos conocidos de TIM-3 se ha identificado Gal-9. La presencia de infección vírica continua se asocia con una sobreexpresión de TIM-3 en la superficie celular, con agotamiento y muerte celular consiguiente. La unión de Gal-9 a TIM-3 se asocia con la apoptosis de células CD8+, aunque si se bloquea la unión de Gal-9 y TIM-3 se mejora la respuesta CTL. Parece, por tanto, que la manipulación de la interacción de la galectina con su receptor podría mejorar las respuestas celulares a las infecciones víricas. El estudio se llevó a cabo en tres partes, en primer lugar, se analizó el efecto de Gal-9 como agente reactivador en un modelo células Jurkat-LAT-GFP y en modelos de latencia basado en IL-7; en segundo lugar, se evaluó el efecto del bloqueo de TIM-3 en la restauración de la actividad CTL de los linfocitos T CD8+ y las células NK tanto en modelos in vitro como ex vivo. Finalmente se evaluó el efecto del bloqueo de TIM-3 y el uso de Gal-9 como estrategia conjunta en modelos in vitro y ex vivo. En este trabajo se ha observado, que Gal-9 produce una reactivación eficiente del VIH-1 en células Jurkat como en el modelo celular primario de latencia. Esta reactivación no parece estar mediada vía TIM-3. Además, la potencia de Gal-9 es mayor que la de otros agentes reactivadores de la latencia (ARLs), con los que la hemos comparado. No se detectó sinergismo ni efectos aditivos al combinar Gal-9 con los otros ARLs. El bloqueo de TIM-3 en las células T-CD8+ se traduce en una mejora en el control de la replicación del virus y sin impacto detectable en las células NK. La reactivación del virus latente por Gal-9 y la mejora de la respuesta CTL mediante la inhibición de TIM-3, sin interferencia entre ellos, permitiría la administración conjunta de ambos en una estrategia shock and kill.